Detail hesla - Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza



Slovníková definice
Chronické autoimunitní onemocnění mozku a míchy, při kterém dochází k poškození jak myelinu, tak axonů.

Plná definice

Epidemiologie

Nemoc postihuje zejména indoevropskou rasu.

Vyskytuje se s charakteristickou geografickou distribucí: nejvyšší prevalenci má v mírném pásmu převážně severní polokoule naopak v oblastech kolem rovníku se prakticky nevyskytuje. Ženy jsou postiženy dvakrát častěji než muži. Prevalence v ČR je 100–130 obyvatel na 100 000. Incidence se pohybuje mezi 2–6 novými případy na 100 000 obyvatel za rok. Onemocnění se obvykle manifestuje mezi 20.–40. rokem věku, výjimečně se může projevit v časném dětství nebo v pozdním dospělém věku.

Symptomatologie

Charakter klinických příznaků závisí na lokalizaci zánětlivého infiltrátu. Nejčastějším prvým příznakem je retrobulbární neuritida. Projevuje se rozostřením nebo úplným výpadkem části zorného pole. Většinou je přítomna doprovodná retrobulbární bolest, která se akcentuje pohybem bulbu. Dále se objevují poruchy citlivosti končetin (bez typické periferní distribuce) jako projev probíhajícího zánětu míchy (myelitis), které mohou být provázeny i motorickým výpadkem. Doprovodným příznakem myelitidy bývá bolestivý výboj šířící se paravertebrálně („decharge electrique“), který lze vyvolat anteflexí šíje. Dalším příznakem míšní léze mohou být paroxysmálně se objevující tonické spazmy jednostranných končetin. Projevem léze v průběhu pyramidové dráhy je centrální hemiparéza či paraparéza. Postižení struktur mozkového kmene, projevující se mozečkovým syndromem, vestibulocerebelárním syndromem, případně internukleární oftalmoplegií, bývá pro prognózu dalšího průběhu onemocnění méně příznivé. Častým projevem bývá i neuralgie trigeminu, způsobená abnormální vodivostí demyelinizovaných vláken. Většina nemocných trpí sfinkterovými potížemi, zejména vesikouretrální dysynergií projevující se jako polakisurie, urgence s inkontinencí nebo retence močová. Poměrně častá bývá přítomna obstipace, inkontinence stolice je vzácná. Více než polovina mužů s diagnózou RS trpí erektilní dysfunkcí.

Typickým příznakem v určité fázi choroby je únava. Je podmíněna multifaktoriálně, nejvíce se na jejím vzniku podílí vedení nervového vzruchu menším počtem demyelinizovaných vláken v kombinaci s působením zánětlivých cytokinů.

Dalším příznakem bývá porucha nálady, zejména deprese nebo anxieta, kterou trpí až 55 % nemocných. U přibližně 30 % nemocných lze formálními psychologickými testy prokázat kognitivní deficit. Je vysvětlován úbytkem axonů v asociačních drahách a poškozením frontálního a temporáního laloku.

Spasticita doprovází většinu centrálních paréz a její přítomnost je typická pro pozdější stadia choroby. Je způsobena zvýšením dráždivosti centrálních motoneuronů a nedostatkem inhibice míšními interneurony. Výsledkem je vysoký svalový tonus, který omezuje pohyb, působí bolest a křeče.

Etiopatogeneze

V průběhu onemocnění se objevují převážně v bílé hmotě centrálního nervového systému (CNS) zánětlivé infiltráty, které jsou tvořeny autoagresivními T lymfocyty, makrofágy a B lymfocyty. Aktivace T lymfocytů probíhá mimo CNS – nejspíše v krčních lymfatických uzlinách. Spouštěcím mechanismem pro aktivaci může být některá virová nebo bakteriální infekce. Mohou se zde uplatnit antigenní mimikry některých infekčních agens (např. boreliový flagelin, některé neurotropní viry – např. herpetické viry, virus klíšťové encefalitidy). U geneticky disponovaných jedinců tak může dojít ke spuštění patologického procesu. V místě vstupu aktivovaných T lymfocytů do CNS je poškozena hematoencefalická bariéra a vzniká zánětlivé ložisko (plaka). V něm dochází k poškození myelinu (opsonizace protilátkami, následná destrukce makrofágy). Současně dochází k časnému poškození axonů. Pravděpodobným mechanismem je buď přímá destrukce axonů zprostředkovaná CD8+ lymfocyty, nebo energetické vyčerpání během vedení elektrického vzruchu demyelinizovaným axonem s jeho následnou ztrátou. K poškození axonů vede též excitotoxické působení glutamátu, který se hromadí v místě zánětu. Ztráta myelinu a zejména nevratné poškození axonů vede postupně k atrofii CNS.

Riziko vzniku choroby je určeno geneticky. Jedná se o polygenně přenášenou chorobu. Zatím se uvažuje o možném podílu asi 20genů vnímavosti. Toto genetické pozadí se však (jak uvedeno výše) uplatní jen za určitého vlivu zevního prostředí. V rodinách nemocných je kromě vyšší prevalence RS pozorován i vyšší výskyt dalších autoimunitních onemocnění.

Diagnostika

V roce 2001 byla definována a následně v roce 2005 revidována nová diagnostická kritéria skupinou odborníků vedenou W. I. McDonaldem. Diagnózu RS je tak možno stanovit již během prvých měsíců po prodělaném prvním příznaku (tzv. klinicky izolovaný syndrom = clinically isolated syndrom = CIS). Účinná léčba může být pak zahájena v době, kdy lze ještě předejít nevratné axonální ztrátě.

Diagnózu stanovíme z klinického obrazu za využití pomocných vyšetřovacích metod (zejména magnetické rezonance – MR – a vyšetření mozkomíšního moku). Nález na MRI má vysokou senzitivitu, není však specifický pro RS. Definitivní diagnóza RS je stanovena průkazem diseminace zánětu v prostoru a v čase. To znamená, že pokud má být stanovena diagnóza z klinického obrazu, musí nemocný prodělat dvě ataky (viz dále) v odstupu nejméně jednoho měsíce s projevy postižení dvou různých oblastí CNS. Pro kvantitativní zhodnocení míry funkčního postižení nemocného (včetně kvantifikace tíže jednotlivých neurologických příznaků) je využívána modifikovaná Kurtzkeho škála – tzv. EDSS (Expanded Disability Status Scale). O diseminaci v prostoru a v čase svědčí však nejen vznik dalších klinických příznaků, ale i vznik nového ložiska na MRI mozku nebo míchy v odstupu 30 dnů a více od prvého příznaku. Bylo prokázáno, že MRI ozřejmí 3–10krát více nových ložisek než ve skutečnosti proběhne klinických atak.

Standardně se pro průkaz zánětlivých ložisek používají zejménaT2 vážené obrazy a FLAIR sekvence (fluid attenuated inversion recovery). Aktivní ložisko s poruchou hematoencefalické bariéry lze zobrazit v T1 vážených obrazech po aplikaci kontrastní látky(gadolinia). Ložiska jsou typického ovoidního tvaru, umístěna nejčastěji v bílé hmotě obou hemisfér –periventrikulárně a při corpus callosum, dále v mozkovém kmeni, v mozečku a v míše (zejména v cervikální oblasti). Ložiska jsou T2 hyperintenzní. Tam, kde došlo k definitivní axonální ztrátě, můžeme pozorovat hypointenzity v T1 vážených obrazech označované jako „černé díry“ („black holes“). Rozsah postižení bílé hmoty lze přesněji změřit pomocí MRI volumometrie, pomocí MRI lze rovněž vyjádřit i míru atrofie.

Vyšetření mozkomíšního moku informuje o zánětlivé povaze procesu. Hodnota celkové bílkoviny bývá v mezích normy, nebo spíše nižší. Také počet buněk může být normální. Často však nacházíme zmnožené lymfocyty (do 150/mm3), v diferenciálním rozpočtu je pak typický nález lymfo- plazmocytů.

Nejdůležitější je stanovení produkce oligoklonálních pásů metodou izoelektrické fokusace. Jejich přítomnost není specifická jen pro RS, na druhé straně negativní výsledek nutí k další diferenciálně-diagnostické úvaze. Sérologické vyšetření likvoru pomůže v diferenciální diagnostice určením případného infekčního agens (lymeská borelióza, herpetické viry).

Z pomocných elektrofyziologických vyšetření mají nejvyšší výtěžnost zrakové evokované potenciály (VEP). Abnormita VEP svědčí pro diseminaci v prostoru např. při postižení míchy.

Průběh onemocnění

Charakteristickým příznakem onemocnění je ataka, která je definována vznikem nových nebo zhoršením stávajících příznaků, které trvají déle než 24 hodin. Tyto příznaky nesmí být spojeny s probíhajícím horečnatým stavem nebo akutní infekcí.

1. Relabující-remitující-forma(RR-RS)

Touto formou choroby trpí zpočátku 85 % pacientů. Onemocnění začíná akutním neurologickým příznakem (atakou =relapsem), který v různém časovém intervalu odezní a nemocný přechází do stadia remise. Toto období může být buď zcela bezpříznakové, nebo s určitým reziduálním neurologickým nálezem. Období remise může trvat dle výše aktivity choroby a odpovídavosti na podávanou léčbu různě dlouhou dobu. Je následováno další atakou. Období relabující-remitující trvá 5až 20 let, zánětlivá aktivita je v této době nejvyšší. Postupně dochází k vyčerpání rezerv CNS a během cca10–15 let choroba většinou přechází do sekundární progrese.
Progrese je definována trvalým zhoršením neurologického nálezu trvajícím déle než 3 měsíce.

Relabující progredující forma
Úzdrava z atak není úplná a mezi atakami dochází k další progresi. U tohoto typu je vysoká jak zánětlivá, tak degenerativní aktivita, dochází k rychlé invalidizaci.

Sekundárně progresivní forma (SP-RS)
Zánětlivá aktivita v této fázi choroby klesá, převažují procesy degenerativní (axonální ztráta). Postupně narůstá invalidita.

2. Primárně progresivní forma (PP-RS)

V celém průběhu choroby se neobjeví ataka, zvolna narůstá neurologický deficit nejčastěji v podobě spastické paraparézy. Na rozdíl od relabující-remitující formy postihuje rovnoměrně obě pohlaví, začíná ve vyšším věku. Patogeneze je odlišná, převažuje neurodegenerace nad zánětem.

Diferenciální diagnóza

Grafická metoda(nejčastěji MR) odliší nezánětlivý substrát – nádor, lymfom, ischémii, mozkovou hemoragii, trombózu intrakraniálního žilního splavu, cévní malformaci, výhřez meziobratlové ploténky v oblasti páteřního kanálu. Podobný nález na MRI i klinické příznaky může doprovázet víceložiskové ischemické postižení při opakované embolizaci do CNS a dále také řada autoimunitních onemocnění postihujících cévní stěnu mozkových tepen (např. primární angiitida CNS, vaskulitida CNS v rámci systémové vaskulitidy, systémový lupus erytematodes, Sjogrenuv syndrom, antifosfolipidový syndrom). Diferenciálně diagnosticky je nutno myslet i na jiná demyelinizační onemocnění – např. koncentrickou sklerózu Balo, Schilderovu nemoc. Devicovu nemoc, akutní diseminovanou encefalomyelitidu. Podobný klinický průběh mohou mít chronické infekce s postižením NS (neuroborelióza, neurolues, neurosarkoidóza, Whippleova choroba, TBC, HTVL-1 myelitida). Diferenciálně diagnosticky je nutné vyloučit vrozená metabolická onemocnění (metachromatická leukodystrofie X-vázaná adrenoleukodystrofie, Krabbeho choroba) a některé další vzácné nozologické jednotky (např. CADASIL-cerebral autosomal dominant artriopathy with subcortical infarcts and leucoencefalopathy). Klinické příznaky shodné s RS mohou být u vývojových malformací cervikokraniálního přechodu(např. Arnold-Chiariho malformace).

Terapie

V posledních letech došlo k zásadní změně v terapii RS. Byly zavedeny nejen nové léčebné přípravky, ale změnil se i přístup k léčbě. Je kladen vysoký důraz na časnou diagnostiku a časné zahájení léčby.

1. Terapie imunomodulační a imunosupresivní

a) terapie ataky,

b) terapie chronická.

2. Terapie symptomatická

1a) Terapie ataky: methylprednisolon i. v. 3–5 g dle tíže ataky. Léčbu je nutné zahájit co nejdříve po vzniku klinických příznaků.

1b) Terapie chronická: V remitentním stadiu choroby je indikována imunomodulační terapie s cílem snížit aktivitu choroby a tím zpomalit progresi onemocnění.

Klinicky izolovaný syndrom (CIS)

Při vysoké pravděpodobnosti dalšího rozvoje RS je indikováno podávání interferonu beta l-a

(Rebif, Avonex) nebo beta l-b ( Betaferon). Nicméně v této indikaci není v současnosti uvedená léčba v ČR hrazena zdravotními pojišťovnami. Imunosupresi je nutné zahájit již v této fázi choroby. Po zaléčení akutních příznaků methylprednisolonem i. v. je vhodné pokračovat alespoň nízkou udržovací dávkou steroidů (např. Prednison 5 mg denně).

Ve stadiu remitentním s vyjádřenou aktivitou choroby alespoň dvěmi atakami během jednoho roku nebo třemi atakami během dvou let je indikována léčba „léky prvé volby“.

TJ. tzv. disease modifying drugs – DMD – konkrétně interferony beta nebo glatirameracetát. Další podmínkou pro zahájení terapie DMD je hodnota EDSS, která nepřesahuje 4. 5. Dle výše aktivity choroby je tato léčba ještě často doplněna kombinovanou perorální imunosupresí (steroidy + azathioprin). Pokud během výše uvedené léčby přetrvává vysoká aktivita choroby, je vhodné terapii eskalovat např. intravenosní pulsní kombinovanou imunosupresí (viz léčba sekundární progrese) . Od r. 2006 je v USA a v některých zemích EU možné nemocným s vysoce aktivní formou RS v remitentním stadiu, kde selhala léčba léky prvé volby, podávat monoklonální protilátku proti VLA4 integrinu-natalizumab (firemní název Tysabri). Pro naše pacienty je zatím tato vysoce nákladná léčba dostupná jen v rámci klinických studií.

U pacientů s maligní formou onemocnění, kde selhala ostatní léčebná schémata, je indikována autologní transplantace kostní dřeně

Ve stadiu sekundární progrese je terapie DMD ukončována. V této době se zmírňuje zánětlivá aktivita a převládají procesy degenerativní. Protizánětlivá terapie může být účinná většinou jen na začátku chronické progrese. Je možno volit intravenózní kombinovanou imunosupresi s cytostatiky v měsíčních pulsech(kombinuje i. v. methylprednisolon s i. v. cytostatikem). Z cytostatik je vhodný cyklofosfamid (Weinerovo Harvardské schéma) nebo mitoxantron (Edanovo nebo Hartungovo schéma). Při podávání mitoxantronu je léčba limitována jeho maximální kumulativní dávkou. Tam, kde bylo dosaženo maximální kumulativní dávky nebo jsou cytostatika kontraindikována, lze podávat imunoglobuliny v dávce 15g i. v. /měsíčně. Při neefektivitě výše uvedené terapie ve stadiu chronické progrese imunosupresivní léčbu ukončujeme a postupně nahrazujeme jen terapií symptomatickou.

Léčba primární progrese

Z patogeneze vyplývá převaha degenerace nad zánětem, klasická protizánětlivá terapie je velmi málo účinná. Přestože terapie není podložená výsledky klinických studií, je vhodné vyzkoušet efekt léčby používané ve stadiu sekundární progrese.

Terapie symptomatická

Únava

Amantadin (Viregyt) 100 mg , 4-aminopyridin, modafinil 100–200 mg.

Efektivně působí aerobní trénink se zlepšením fyzické kondice.

Deprese

Používají se antidepresiva zejména typu selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu(SSRI). Vhodná je psychoterapie.

Spasticita

Zásadní pro léčbu spasticity je trvalá dobře vedená fyzioterapie. Z léků se používají myorelaxancia v takové dávce, aby nemocného zbavila bolesti, křečí, ale nezhoršila motorickou funkci. Konečnou dávku titrujeme velmi zvolna. Léky je vhodné kombinovat.

Baclofen – maximální denní dávka 80mg.

Tizanidin (preparát Sirdalud) – většinou v dávce 2krát 4 mg, maximální denní dávka 32 mg.

Ve stadiu klinických studií je lihový extrakt z konopí. U výrazné spasticity, zejména adduktorů stehen, se používá lokální aplikace Botulotoxinu. U extrémně vystupňované spasticity je indikována implantace baklofenové pumpy.

Sfinkterové a sexuální potíže

Léčba je vedena urologem na základě výsledku urodynamického vyšetření. Užívají se spasmolytika, myorelaxancia, anticholinergika. Při postmikčním reziduu nad 100 ml je doporučována čistá intermitentní autokatetrizace.

Erektilní dysfunkce

Používají se inhibitory fosfodiesterázy 5 (sildenafil-viagra, tadalafil-cialis, vardenafil-levitra)

Tremor a ataxie

Clonazepam, propranolol či karbamazepin v kombinaci s fyzioterapií.

Neuralgie

Příznaky mohou příznivě ovlivnit antiepileptika(např. gabapentin nebo karbamazepin) někdy v kombinaci s antidepresivy(z tricyklických antidepresiva, např. amitryptilin, z nových preparátů např. inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu venflaxin). Při farmakorezistentní neuralgii trigeminu lze indikovat stereotaktickou termolézi jádra trigeminu, případně jeho ozáření gamanožem.

RS a gravidita

Těhotenství je obdobím imunotolerance, protože imunitní systém matky musí tolerovat přítomnost plodu vybaveného znaky otce. Zejména během 2. a 3. trimestru se uplatní

příznivý protizánětlivý efekt těhotenských hormonů (vysoké hladiny estriolu, progesteronu)

a interferonu tau, který vzniká v placentě. Pro nemocné může být méně bezpečné období během porodu a šestinedělí, kdy dochází k prudkým výkyvům hladiny hormonů. Navíc stoupá hladina prolaktinu, který má rovněž prozánětlivý efekt. Pokud je těhotenství plánované, nemocná je ve stabilizovaném stavu, optimálně bez ataky onemocnění v posledním roce a pokud byly včas vysazeny léky, které mohou ovlivnit nitroděložní vývoj plodu (šest měsíců před plánovaným početím: Imuran, Cyklofosfamid, Metotrexat, Mitoxantron), pak není gravidita rizikem. Pokud jsou nemocné léčeny interferony nebo glatirameracetatem, přerušuje se podávání léků ihned po ověření těhotenství.

Udržovací dávka steroidů se většinou během těhotenství ponechává.

Do 24 hodin po porodu je možné podat Imunoglobulin v dávce 15–20 g i. v. a dále podávat v měsíčních pulsech během prvých šesti měsíců po porodu. Laktaci je vhodné vzhledem k prozánětlivému efektu prolaktinu ukončit do 3 měsíců po porodu.

Prognóza

Onemocnění má horší prognózu, pokud věk pacienta na začátku choroby > 40 let, víceložiskové postižení na začátku + mnohaložiskový nález na vstupní MRI, krátký interval mezi prvou a druhou atakou, časté ataky na začátku onemocnění s inkompletní remisí, krátká doba od začátku do přechodu v sekundární progresi.

http://www.aktivnizivot.cz

Autor: MUDr. Eva Meluzínová

Design and code by webmaster