Detail hesla - Imunní trombocytopenická purpura

Imunní trombocytopenická purpura



Slovníková definice
Autoimunní onemocnění charakterizované imunní destrukcí trombocytů s tranzientní nebo chronickou trombocytopenií a rizikem krvácení.

Plná definice

Epidemiologie

Nejčastější autoimunní cytopenie s incidencí 1 : 10 000 dětí/rok. Sezónní výskyt s vyšším počtem případů na jaře a podzim. Typický věk při diagnóze je 2−6 let, pohlaví nehraje roli.

Symptomatologie

Náhlý vznik kožního a slizničního krvácení u jinak zdravého dítěte s anamnézou virového onemocnění před 2−3 týdny. Nejčastějšími krvácivými projevy jsou petechie a ekchymózy. U méně než 10 % pacientů se objevuje menoragie, epistaxe, hematurie či enteroragie. Zhruba 10 % pacientů může mít hmatnou slezinu. Ostatní fyzikální nález je zcela v normě.

V krevním obraze je izolovaná trombocytopenie, v 90 % případů < 30x109/l. Ostatní hematologické a biochemické parametry jsou zcela v normě.

Etiopatogeneze

ITP je způsobena vazbou autoprotilátek na membránové glykoproteiny (GP) na povrchu trombocytů a megakaryocytů s následnou imunní destrukcí ve slezině. Nejčastěji jsou protilátky namířeny proti membránovému komplexu GPIIb/III. Vazba autoprotilátek na megakaryocyty má za následek dočasnou inhibici megakaryopoézy a/nebo vyplavování trombocytů z kostní dřeně.

Pravděpodobným spouštěčem tvorby protilátek je virová infekce nebo vakcinace cestou adsorpce viru nebo imunokomplexu s obsahem viru na povrch trombocytu či zkřížené reaktivity antivirových protilátek. Dysregulace T lymfocytů může vést i k přímé cytotoxické destrukci trombocytů.

Diagnostika

Diagnóza ITP stojí na typickém klinickém obraze náhle vzniklé izolované trombocytopenie s kožními a slizničními krvácivými projevy. Hranice trombocytů pro diagnózu ITP je < 100x 109 /l. Podmínkou diagnózy je absence jakýchkoli klinických a laboratorních příznaků, které by mohly ukazovat na jiné základní onemocnění. V typických případech je k diagnóze postačující kompletní krevní obraz a základní biochemické vyšetření. Vyšetření kostní dřeně není v typických případech nutné. Pokud je provedeno, prokazuje normální krvetvorbu, někdy se zmnožením megakaryocytů, které jsou mladšího vzhledu.

Průkaz antitrombocytárních protilátek není pro diagnózu ITP vyžadován. Pozitivita protilátek navázaných na povrch trombocytu (platelet associated IgG, PAIgG) není pro ITP specifická. Průkaz protilátek proti glykoproteinovému komplexu GPIIb/III je pro ITP specifický, ale senzitivita je nízká.

Stadia choroby dle délky trvání trombocytopenie < 100x109/l

  • akutní/nově diagnostikovaná ITP…….0–3 měsíce od diagnózy
  • perzistující ITP ……………………….4–12 měsíců od diagnózy
  • chronická ITP (CHITP) ………………> 12 měsíců od diagnózy

Diferenciální diagnóza

Široká diferenciální diagnostika trombocytopenie musí být uplatněna v případě jakékoliv jiné vstupní patologie než izolované trombocytopenie a kožního nebo slizničního krvácení a /nebo v případě perzistence trombocytopenie nad 3 měsíce od diagnózy. Základní diferenciálně diagnostický přístup je uveden v Tabulce 1. Imunní trombocytopenie v rámci jiného autoimunitního onemocnění (např. lupus erytematodes, Evansův syndrom) se nazývají sekundární imunní trombocytopenie.

Tabulka 1 Základní přehled diferenciální diagnostiky ITP

Klinický/laboratorní nález

Alternativní diagnóza

Hepatomegalie/ splenomegalie/lymfadenopatie /tumor

Hemoblastóza, autoimunitní choroba, hypersplenismus, syndrom Kassabach-Merittové

Únava, bolesti končetin,teploty/jiné cytopenie,leukocytóza

Hemoblastóza, myelodysplastický syndrom aplastická anemie

Trombocytopenie u rodičů

Familiární trombocytopenie

Časté infekce, neprospívání, bolesti břicha

Imunodeficit, infekce helikobacter pylori

Anomálie skeletu předloktí, palců

Fanconiho anemie, kongenitální syndromy selhání kostní dřeně

Ekzémy, malé trombocyty

Wiskott Aldrich syndrom

Autoimunitní hemolytická anémie

Evansův syndrom

Hhyperbilirubinemie, uremie

Hemolyticko-uremický syndrom

Terapie

Základní východiska pro léčebnou strategii:

  1. Spontánní remise v průběhu 6–8 týdnů po diagnóze dosáhne 60–80 % pacientů s ITP.
  2. Riziko intrakraniálního krvácení při diagnóze ITP je 0,1–0,15 %.
  1. Není průkaz významu jakékoliv léčby v prevenci intrakraniálního krvácení.
  2. Stávající možnosti léčby ITP steroidy a intravenózními imunoglobuliny (IVIG) jsou spojeny s rizikem nežádoucích účinků a v případě IVIG i vysokou cenou.

Výčet léčebných modalit s mechanismem účinku je uveden v Tabulce 2.

Tabulka 2 Mechanismus účinku léků užívaných u ITP

Léčba

Mechanismus účinku

Kortikosteroidy

Inhibice fagocytózy

Inhibice produkce protilátek

Zvýšení produkce trombocytů zvýšením stability kapilár

IVIG

Snížení imunní destrukce trombocytů s navázanými protilátkami blokádou Fc receptorů

Rituximab (anti CD20)

Deplece preB a B lymfocytů s poklesem tvorby autoprotilátek

Anti D globulin

Blokáda fagocytózy

Splenektomie

Odstranění místa destrukce trombocytů a hlavního zdroje protilátkové produkce

Imunosupresiva, cyklofosfamid

Inhibice proliferace a funkce T a B lymfocytů (liší se dle preparátu)

Vinkristin

Inhibice tvorby mikrotubulů s následnou poruchou fagocytózy

 

Přístup k léčbě ITP je z výše uvedených důvodu velmi zdrženlivý a v první řadě zahrnuje dobré vysvětlení podstaty a průběhu nemoci rodičům.

Léčba akutní ITP

Indikace pro zahájení léčby:

  • trombocyty < 10–20x 109/l + kožní a/nebo slizniční projevy krvácení
  • závažné (anemizující nebo intrakraniální) krvácení bez ohledu na počet trombocytů

Konkrétní doporučení se liší v rámci jednotlivých institucí, nepanuje obecná shoda stran počtu trombocytů a charakteru krvácení pro nutnost zahájení léčby.

A: Nefarmakologická léčba akutní ITP (observace dítěte)

Většinou uplatňována při počtu trombocytů vyšším než 20x109/l a absenci slizničního krvácení. Některá pracoviště volí při absenci slizničního krvácení observační strategii i pro pacienty s počtem trombocytů 10−20x109/l.

B: Farmakologická léčba akutní ITP

a) kortikosteroidy

Přednost mají krátká schémata s vyššími dávkami před dlouhodobým podáváním středních nebo nízkých dávek.

Nejčastěji užívaná schémata:

  • prednison (PND) 4 mg/kg/den (max. 60 mg/den) 4 dny po sobě
  • metylprednisolon (MPN) 20–30 mg/kg/dávku i.v. (max. 1 g/dávku) 3 dny po sobě

Vzestup trombocytů lze očekávat v mediánu 36 (MPN) – 48 hodin (PND).

Nežádoucí účinky: minerálová dysbalance, hypertenze, hyperglykemie, adrenální hypofunkce, při opakovaném použití rozvoj Cushingova syndromu, imunosuprese.

b) intravenózní imunoglobuliny (IVIG)

Nejčastěji užívaná schémata

  • IVIG 0,8–1,0 g/kg/dávku i.v. l–2x à 48 hod
  • IVIG 0,4 g/kg/dávku i.v. 5 dní po sobě (schéma pro kojence)

Rychlost vzestupu trombocytů při použití IVIG je srovnatelná s použitím MPN.

Nežádoucí účinky: akutní toxicita při podávání (teplota, třesavka, uratika), anafylaxe, serózní meningitida. Nevýhodou je vysoká cena léčby, proto je většinou používána pouze u kojenců a batolat.

c) anti D globulin

Možnost užití pouze u Rh0 (D) pozitivních pacientů.

Léčebné schéma

  • anti D globulin 50–75 ug/kg i.v. jednorázově, lze opakovat za 4–5 týdnů

Rychlost vzestupu trombocytů je srovnatelná s MPN a IVIG. Užíván spíše v léčbě perzistující a chronické ITP.

Nežádoucí účinky: hemolýza s poklesem hemoglobinu o 10–15 g/l, akutní reakce v průběhu infuze (horečka, třesavka, bolesti hlavy).

Léčba život ohrožujícího krvácení

Léčba kombinací MPN s IVIG, převody trombocytů. V případě selhání těchto postupů lze použít rekombinantní f VII (NovoSeven), případně emergentní splenektomii.

Léčba perzistující ITP

Nutná je revize diagnózy s vyloučením možných jiných příčin trombocytopenie než ITP. V léčbě je výrazně zdrženlivý přístup, pro podání léčby není rozhodující počet trombocytů, ale přítomnost krvácení – většinou je vyžadováno masivní kožní nebo jakékoliv slizniční krvácení. V léčbě mají přednost IVIG ve výše uvedeném dávkování pro menší riziko nežádoucích účinků ve srovnání se steroidy. Při užití steroidů se preferuje PND v dávce 0,1– 0,2 mg/kg/den po 14 dní s postupným vysazováním. U vhodných pacientů lze užít anti D.

Léčba chronické ITP

Většina pacientů nemá krvácivé projevy.

Léčba je individuální s přihlédnutím k životnímu stylu a preferencím pacienta a/nebo rodičů

Léčba l. linie:

  • stejné postupy jako pro perzistující ITP.

V případě refrakterity na léčbu první linie nebo snížení kvality života v důsledku nežádoucích účinků se užívá léčba 2. linie:

  • rituximab

- dávka 375 mg/m2 lx týdně, celkem 4–6 dávek

- remise dosáhne až 50 % pacientů

Nežádoucí účinky: horečky, třesavka, bolesti hlavy spojené s infuzí.

Začíná nahrazovat splenektomii. Nevýhodou je vysoká cena léčby.

  • splenektomie

- doporučená až od 5.–6. roku věku

- trvalá remise až u 70 % pacientů

- riziko sepse 1 : 300–1000 pacientů/rok

- nutnost vakcinace proti pneumokoku, hemofilu typu b a meningokoku nejméně

2 týdny před výkonem

- úloha penicilinové profylaxe je nejasná

- cyklosporin A, mykofenolát mofetil, azathioprin, alemtuzumab (anti CD 52)

Indikovány až po selhání výše uvedených modalit, léčebný efekt je nejistý, většinou jen transientní.

  • c-Mpl agonista (Eltrombopag)

- u dospělých až 80 % odpovědí, studie u dětí probíhají

- dávka 50–75 mg/den po 6 týdnů

Nežádoucí účinky: hepatopatie, bolesti hlavy

  • cytostatika

- vinkristin, cyklofosfamid

- jen velmi vzácně užívané u těžkých refrakterních ITP

Nežádoucí účinky: imunosuprese, nauzea, neuropatie, hepatopatie.

Průběh

V průběhu 6–8 týdnů od diagnózy je spontánní vzestup trombocytů > 150x109/l u 60–80 % pacientů. V 6 měsících od diagnózy má perzistující ITP 24 % pacientů, z toho dalších 25 % dosáhne remise do 12. měsíce. Po prvním roce trvání choroby, resp. u pacientů s chronickou ITP dochází v průběhu 1–3 let k postupnému spontánnímu vzestupu trombocytů, pacienti obvykle mají jen minimální krvácivé projevy a až 60% pacientů dosáhne spontánní remise.

Prognóza

ITP je benigní chorobou s vysokým procentem spontánních remisí v čase. Morbidita spojená se samotnou chorobou je minimální, naopak nežádoucí účinky při opakované léčbě mohou být značné. Trendem je dále zpřísňovat kritéria nasazení jakékoliv léčby. V léčbě CHITP začíná rituximab nahrazovat splenektomii, a to nejen u dětí mladších 6 let.

Převzato z
Bayer M., ed.
Pediatrie - lékařské repetitorium. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce


Literatura:
Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D et al. Nathan and Oski´s Hematology of Infancy and Childhood,7th Edition, Saunders Elsevier, 2009
Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2009; 113(11): 2386–2393
Kalpathi R, Bussel JB. Diagnosis, pathophysiology and management of children with refractory immune thromobocytopenic purpura. Curr Opin Pediatr, 2008; 20: 8–16

Design and code by webmaster