Detail hesla - Hyperprolaktinémie

Hyperprolaktinémie



Slovníková definice
Abnormálně vysoké koncentrace prolaktinu v krvi (normální sérové koncentrace jsou u dospělého muže pod 500 mIU / l, u ženy pod 800 mIU / l). Fyziologicky je hyperprolaktinémie u ženy v období laktace a těhotenství. Nejčastějším důvodem patologicky zvýšené hladiny je prolaktinom (benigní nádory hypofýzy produkující prolaktin). Klinický průběh může být asymtomatický nebo v podobě poruch menstruačního cyklu, amenorey, galaktorey, dyspareunie, snížení libida a neplodnost.

Plná definice
Epidemiologie

Hyperprolaktinémie je nejčastější hypotalamo-hypofyzární odchylkou. Při širokém spektru příčin hyperprolaktinémie nelze výskyt přesně kvantifikovat. Z patologických hyperprolaktinémií jsou nejzávažnější hyperprolaktinémie způsobené nádory z laktotropních buněk hypofýzy – prolaktinomy. Ty tvoří v pitevních souborech 40 % hypofyzárních adenomů. Prevalence prolaktinomů se odhaduje kolem 500/1 milion obyvatel a incidence 2,7/100 000 za rok. 65–70 % prolaktinomů tvoří mikroprolaktinomy (< 10 mm), které jsou 20x častěji diagnostikovány u žen, a to nejčastěji ve věku 21–30 let. Makroprolaktinomy (10 mm a více) jsou diagnostikovány stejně u mužů i žen a medián věku v době diagnózy je 41–50 let. Riziko přechodu mikroprolaktinomu do makroprolaktinomu se odhaduje přibližně 3–7 %. Makroprolaktinomy mají větší tendenci k růstu.

Etiopatogoneze

Hyperprolaktinémie má široké spektrum příčin – tab. PROL-1.

Tab. PROL-1. Příčiny hyperprolaktinémie

Příčiny hyperprolaktinémie

Fyziologické: spánek (až 1 hod. po probuzení), stres, těhotenství, kojení, orgasmus

Patologické:

  • léze hypotalamu nebo stopky hypofýzy (komprese stopky, portální cirkulace) – nádory hypotalamu, zánětlivá a granulomatózní onemocnění (sarkoidóza, histiocytóza), léze spojení hypotalamus-hypofýza (objemné hormonálně afunkční adenomy, meningiomy, kraniofaryngeomy, dysgerminomy, cysty, metastázy a jiné expandující léze), přerušení stopky hypofýzy, ozáření krania
  • hypofyzární léze – prolaktinomy, plurihormonální adenomy, hypofyzitis, empty sella syndrom
  • periferní hypotyreóza
  • neurogenní – dráždění bradavek, léze v oblasti prsu, míšní léze
  • farmakologické – antipychotika (typická – fenotiaziny, butyrofenony, thioxanteny, atypická – zejména risperidon, molindon, v malém procentu quetiapin a olanzapin); antidepresiva (tricyklická – zejména clomipramin, méně amitriptylin a desipramin, inhibitory MAO – pargylin, klorgylin, ostatní antidepresiva ojediněle nebo vůbec); gastrointestinální medikace – metoklopramid, domperidon (blokátory dopaminergních receptorů); antihypertenziva – verapamil, a-metyldopa, reserpin; estrogeny; opiáty, kokain
  • chronická renální insuficience, jaterní cirhóza
  • paraneoplastická
  • idiopatická

Nejčastější příčinou patologické organické hyperprolaktinémie jsou prolaktinomy. Mohou secernovat jen prolaktin, ale hypersekrece prolaktinu může být provázena sekrecí i dalších hypofyzárních hormonů v plurihormonálních tumorech. Prolaktinomy dosahují nejvyšších hodnot prolaktinémie a velikost prolaktinomu koreluje s hodnotami prolaktinémie. Gigantické prolaktinomy dosahují několikatisícových hodnot prolaktinémie (v m g/l).

Když se nezjistí žádná zjevná příčina hyperprolaktinémie, hovoříme o idiopatické hyperprolaktinémii. I v těchto případech může být přítomen drobný mikroprolaktinom, který ani magnetická rezonance nezobrazí.

Symptomatologie

Hyperprolaktinémie působí inhibičně na celou hypotalamo-hypofýzo-gonadální osu, a to jak na úrovni hypotalamu, tak na úrovni periferní (ovaria, testes). Změna v sekreci gonadotropinů a steroidů vede k hypogonadismu u žen i mužů. U žen ve fertilním věku se projeví oligo- až amenoreou a infertilitou při anovulačních cyklech. Někdy je přítomno napětí v prsou a galaktorea (v 30–80 %). Hyperprolaktinémie bývá zjišťována přibližně u 15 % rekurentních potratů. Dlouhodobě trvající hypoestrinismus může být příčinou dyspareunie při snížené vaginální sekreci, osteopenie až osteoporózy. Zásah hyperprolaktinémie do menstruačního cyklu umožňuje časnou diagnostiku mikroprolaktinomů u žen, u nichž jsou in vivo diagnostikovány 20x častěji než u mužů. Naproti tomu frekvence mikroprolaktinomů v autopsiích je prakticky stejná u mužů a žen.

U mužů je nejčastější klinickou manifestací hyperprolaktinémie progredující ztráta libida a potence (v 90 %), zmenšení objemu ejakulátu, oligospermie, infertilita. Tyto příznaky však často nevedou pacienta k lékaři nebo nemusí být výrazně vyjádřeny, a proto většina mikroprolaktinomů u mužů uniká diagnostice. Gynekomastie nebo galaktorea se vyskytne přibližně v 15 %. K dalším projevům déletrvajícího hypogonadismu při hyperprolaktinémii patří úbytek androgenního ochlupení, svalová hypotrofie, zvýšení abdominálního tuku. U mužů se zachytí klinickými projevy především makroprolaktinomy.

Manifestace objemných hypofyzárních tumorů je obdobná u mužů i žen – nádor může působit bolesti hlavy, poruchy zorného pole při útlaku optických nervů nebo diplopii při paraselárním šíření. Útlak hypofýzy způsobí hypopituitarismus s příslušnou klinickou manifestací, případně extrémně velké expanze mohou vést i k obstrukčnímu hydrocefalu nebo při porušení spodiny tureckého sedla k likvoree.

Diagnostika

Základem diagnostiky je stanovení prolaktinémie při zachování správných podmínek odběru – minimálně 1–2 hodinu po probuzení, bez stresu. Orientačně lze považovat za normální hladiny prolaktinu u žen < 20–30 m g/l a u mužů < 15–20 m g/l. Pokud jsou výsledky uvedeny v mIU/l (kalibrovány na mezinárodní standard WHO 84/500), pak převodní faktor je m g/l x 30 = mIU/ l. U mírně zvýšených hodnot prolaktinémie můžeme odlišit hyperprolaktinémii podmíněnou stresem od patologické provedením tří odběrů v půlhodinových intervalech při kapající infuzi. Stimulační testy nejsou v diferenciální diagnostice hyperprolaktinémie přínosné. Dále vzhledem k uvedeným možným příčinám hyperpolaktinémie provádíme vyšetření i tyroidální funkce (TSH, fT4), renálních funkcí, jaterních testů, v indikovaných případech hCG (podezření na graviditu). U velkých expanzí je vždy nezbytné vyšetřit komplexně sekreci hypofyzárních hormonů vzhledem k možné hypersekreci více hormonů, eventuálně rozvoji hypopituitarismu. Součástí klinického vyšetření pacienta s hyperprolaktinémií je vždy pečlivý rozbor medikace, která by mohla hyperprolaktinémii vyvolat.

Diferenciální diagnostika

Široké spektrum vlivů působících hyperprolaktinémii komplikuje diferenciální diagnostiku etiologie. Částečně nám mohou pomoci absolutní hodnoty prolaktinémie, kdy nejvyšších hodnot (řádově až několika tisíc m g/l) dosahují hladiny prolaktinu obvykle u pravých prolaktinomů velkých rozměrů. Farmakologicky podmíněná hyperprolaktinémie obvykle nepřesahuje hodnoty 100 m g/l a po vysazení příslušného léku se prolaktinémie obvykle vrací k normě během několika dnů. Velké expanze jakékoliv etiologie, které infiltrují hypotalamus nebo komprimují stopku hypofýzy, vedou k hyperprolaktinémii nepřesahující obvykle 200–250 m g/l. Někdy je však prakticky nemožné jen z hladin prolaktinémie zjistit, zda se jedná o pravý prolaktinom, nebo o tzv. „pseudoprolaktinom“ – velkou afunkční expanzi působící útlak stopky. Toto rozhodnutí hraje klíčovou roli v další terapeutické strategii, zda léčit farmakologicky nebo operovat. V nejednoznačných případech provádíme terapeutický test s dopaminergními agonisty. Při farmakologické léčbě prolaktinomu dochází nejen k normalizaci prolaktinémie, ale i ke zmenšení tumoru, na rozdíl od pseudoprolaktinomů. V případě poškození zorného pole vidíme u prolaktinomů citlivých na léčbu zlepšení již v průběhu 2–3 dnů a nález na perimetru za 2–3 týdny toto potvrdí. Není-li zorné pole poškozeno, čekáme na výsledek kontrolní magnetické rezonance přibližně po 3 měsících léčby.

U mikroprolaktinomů se můžeme setkat v závislosti na sekreční aktivitě laktotropních buněk tumoru s hodnotami prolaktinu od mírně zvýšených až po výrazně zvýšené.

Falešně nízké hodnoty prolaktinémie (do 100 m g/l) mohou být vzácně u některých makroprolaktinomů s výraznou hypersekrecí prolaktinu naměřeny v důsledku tzv. „hook efektu“. Tento nedostatek laboratorní eseje může být eliminován při měření prolaktinu u velkých expanzí stanovením prolaktinémie po naředění vzorku séra.

Příčinou falešné pozitivity stanovení může být přítomnost endogenních protilátek proti prolaktinu a přítomnost velkých molekul prolaktinu (50 nebo 150 kDa) – tzv. makroprolaktinémie.

V zobrazení expanzí v selární krajině je dnes nejcitlivější metodou magnetická rezonance.

Terapie

Léčba hyperprolaktinémie závisí na její etiologii. Nejdůležitější v léčbě hyperprolaktinémií je léčba prolaktinomů. Léčbou volby je dnes farmakologická léčba dopaminergními agonisty. Dopaminergní agonisté vedou k supresi až normalizaci zvýšené prolaktinémie, úpravy hypogonadismu a fertility a vymizení galaktorey a současně působí zmenšení až vymizení prolaktinomu. U makroprolaktinomů lze dosáhnout výrazného zmenšení tumoru a ovlivnění symptomů způsobených expanzí – útlaku optických nervů a III. komory, parézy okohybných nervů při parasellárním šíření, cefaley a případně obnovení hypofyzárních funkcí. Přestože výborné výsledky přináší i léčba D2 agonisty první generace, největšího efektu je dosahováno při současně nejlepší toleranci a compliance léčbou kabergolinem, kde je popisováno dosažení normoprolaktinémie u 86 % pacientů (u idiopatické hyperprolaktinémie a mikroprolaktinomů až v 92 % a u makroprolaktinomů v 77 %). U hyperprolaktinemických žen léčených D2 agonisty je nutné počítat s možností otěhotnění ještě před obnovením prvních menses. Pokud dojde ke graviditě, léčbu dopaminergními agonisty u žen s mikroprolaktinomy přerušujeme. Léčbu ponecháváme jen někdy u makroprolaktinomů, abychom zabránili event. růstu tumoru, zvláště u těch v intimním vztahu k optikům. Riziko růstu mikroprolaktinomu v graviditě je asi 5 % a makroprolaktinomu 15–35 %. U mikroprolaktinomů se většinou nemusíme obávat komplikací z event. růstu nádoru.

Přes dlouholeté sledování zatím nebylo prokázáno, že by dopaminergní agonisté působili poškození plodu ani matky. Nejdelší zkušenosti na největším počtu pacientek jsou právě s bromokriptinem. Při léčbě cabergolinem zatím výsledky vyznívaly též příznivě jak pro matku, tak i pro plod, ale je poukazováno na relativně malé počty pacientek. Gravidita není u žen s mikroprolaktinomy zatížena zvýšeným počtem komplikací a porod probíhá normálně. Pokud žena kojí, léčba se opět zahajuje v období, kdy žena chce kojení ukončit. Kolem 20 % mikroprolaktinomů vymizí po graviditě. Při opakovaných graviditách se pravděpodobnost opakuje.

Dopaminergní agonisty podáváme ve vzestupných dávkách a po jídle, a to zejména u agonistů první generace, abychom předešli nežádoucím účinkům. Mezi ně patří nejčastěji nauzea až zvracení, anorexie, bolesti hlavy, únavnost, někdy ortostatická hypotenze, méně často abdominální bolesti, zácpa nebo průjem, psychické změny (úzkost, deprese), nespavost a nosní kongesce. Vzácně byly popsány psychotické příznaky, které vymizely po přerušení léčby. V převážné většině případů je léčba tolerována dobře, nejlépe je snášen kabergolin. Pokud pacient nesnáší jeden preparát, může dobře tolerovat jiný. Při podávání dopaminergních agonistů ve vysokých dávkách z indikace Parkinsonovy nemoci byly popsány fibrotické komplikace na srdečních chlopních, případně v jiné lokalizaci. Při léčbě prolaktinomů D2 agonisty jsou podávány nižší dávky – fibrotické komplikace zatím nebyly prokázány.

K dispozici je v České republice několik druhů dopaminergních agonistů (tab. PROL-3).

Tab. PROL-3. Přehled dopaminergních agonistů v České republice

Přehled dopaminergních agonistů v České republice

1. generace:

Bromokriptin (tbl 2,5 mg, Parlodel ® Novartis, Medocriptine® Medochemie, Serocryptin® Serono)

dávkování: zástava laktace 2,5 mg 2x denně 14 dnů

patol. Hyperprolaktinémie, vč.prolaktinomů 2,5 až 20 mg denně ve 2–4 dávkách

2. generace:

Quinagolid (tbl 25, 75, 150 mg, Norprolac® Novartis)

dávkování: zástava laktace např. 1x denně 75 mg 14 dnů

patol. Hyperprolaktinémie, vč. prolaktinomů  75–300 mg 1x denně

 Kabergolin (tbl 0.5 mg, Dostinex®Pfizer, Cabera® TEVA)

nejdelší efekt – po jednorázovém podání 7–14 dnů, podáván 1–2x týdně

dávkování: zástava laktace 0.25 mg 4x á 12 hodin

patol. Hyperprolaktinémie, vč. prolaktinomů  0,25–4,5 mg týdně, 1–2x týdně

Operační léčba (především transsfenoidální, méně často transkraniální) je dnes indikována převážně jen u prolaktinomů rezistentních na léčbu farmakologickou, při intoleranci dopaminergních agonistů nebo při komplikacích, jako je například krvácení do tumoru se zvětšením expanze a útlakem optiků. Důvodem k operaci mikroprolaktinomu může být i odmítání farmakologické léčby pacientem. V určitých situacích volíme i léčbu radiační, nejčastěji stereotaktické ozáření Leksellovým gama nožem, event. sterotaktické ozáření lineárním urychlovačem (u rezistentních prolaktinomů, při intoleranci dopaminergních agonistů, u makroprolaktinomů operací neúplně odstraněných a rezistentních na D2 agonisty, případně ke kontrole velikosti tumoru postmenopauzálně, nechce-li pacientka užívat farmakologickou léčbu).

Při hyperprolaktinémii jiného původu postupujeme podle etiologie. Např. při periferní hypotyreóze substituujeme pacienta levotyroxinem. V případě farmakologicky navozené hyperprolaktinémie při léčbě psychofarmaky zvažujeme několik možností. Není-li hyperprolaktinémie symptomatická (např. hypogonadismus, galaktorea), není nezbytné hyperprolaktinémii ovlivňovat. Pokud je klinicky významná, zvažujeme možnost nahrazení psychofarmaka jiným, nestimulujícím prolaktin, případně můžeme kombinovat psychofarmakum s dopaminergními agonisty. V případě „pseudoprolaktinomů“ je léčbou volby nejčastěji neurochirurgická resekce expanze, případně její ozáření. Terapeutický postup volíme podle typu procesu, který vedl k hyperprolaktinémii. Tam, kde není možná kauzální léčba vyvolávající příčiny, je možné vlastní hyperprolaktinémii, je-li třeba, ovlivnit dopaminergními agonisty.

Průběh

Po dosažení normoprolaktinémie a vymizení prolaktinomu v MR obraze lze léčbu přerušit.

Pacienty je nutné dále sledovat, aby se včas zachytila rekurence onemocnění. Farmakologická léčba hyperprolaktinémie bývá proto často dlouhodobá, i celoživotní, a o dávkách léku rozhoduje hladina prolaktinu, nález na magnetické rezonanci a vyšetření perimetru. Dávka může být často redukována na minimální a někdy i vysazena.

Převzato z
Stárka L., ed.
Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce

Design and code by webmaster