Detail hesla - Akromegalie

Akromegalie



Slovníková definice
Onemocnění způsobené nadprodukcí růstového hormonu (GH). Pokud začne nadprodukce růstového hormonu před uzávěrem růstových chrupavek, rozvíjí se gigantismus a gigantoakromegalie.


Plná definice
Epidemiologie

Prevalence akromegalie se odhaduje na 40–125 onemocnění na 1 milion obyvatel a onemocnění se vyskytuje v kterémkoliv věku. Novější práce naznačují i vyšší výskyt. Nejčastěji začíná ve třetí dekádě a typickým příznakem je časté pozdní rozpoznání onemocnění, v průměru za 7–10 let a v průměru kolem 44. roku věku. Výskyt je stejný u obou pohlaví.

Etiopatogeneze

Akromegalie je způsobena nadprodukcí růstového hormonu v převážné většině případů hypofyzárním adenomem. V době diagnózy se v 75 % jedná již o makroadenom. Ve vzácných případech může být příčina i jiná – viz tab. AKRO-1.

Tab. AKRO-1. Etiologie akromegalie

1. Nadprodukce růstového hormonu

a. Onemocnění hypofýzy   99 %

 Adenom hypofýzy (z GH buněk, z GH a PRL buněk, plurihormonální adenom)  97 %

 Karcinom z GH bb. – extrémně vzácný

 Genetické syndromy:

 MEN I (11q13)

 McCune-Albrightův syndrom (vzácně adenom), mutace Gsa (20q13.2)

 Carneyho komplex (autosom. Dominantní, 2p16, 17q24)

 Famil. akromegalie (autosom. Dominantní), Familiární tu hypofýzy

b. Extrahypofyzární tumor – tu pankreatu  – vzácně

2. Patologická produkce GHRH

 a) centrálně – hamartom hypotalamu, choristom, ganglioneurom – vzácně

 b) periferně – karcinoid (bronchogenní, GIT, pankreas, jiná lokalizace),

endokrinně aktivní nádory pankreatu, malobuněčný bronchogenní karcinom, medulární karcinom,

feochromocytom – vzácně

3. Ektopická produkce GH (pankreas – 1 případ)


Příčina nadprodukce růstového hormonu v hypofyzárním adenomu je objasněna jen u části z nich. U přibližně 30 – 40 % adenomů (v kavkazské populaci) spojených s akromegalií je prokazována aktivující mutace alfa podjednotky G proteinu (Gs afla) , která vede k trvalé stimulaci sekrece GH. Dále je známa genetická podstata některých syndromů spojených s výskytem akromegalie (tab. AKRO-1).

V působení na periferní tkáně se uplatňuje jednak přímé působení růstového hormonu a jednak je velmi významně zprostředkováno insulinu podobným růstovým faktorem – 1 (IGF-1). Ten je tvořen v celé řadě tkání a jeho sekrece je v některých tkáních výrazně stimulována GH. IGF-1 v cirkulaci pochází převážně z jater, dále z ledvin, kostí a z dalších orgánů. Účinky GH a IGF-1 v cílových tkáních jsou zprostředkovány působením na příslušné receptory těchto hormonů.

Symptomatologie

GH i IGF-1 působí prakticky na všechny tkáně v organismu, a proto je spektrum klinických příznaků tak široké. Tab. AKRO-2.

Tab. AKRO-2. Příznaky akromegalie

Změny na kostech a měkkých tkáních

Zvětšení rukou, nohou, nosu, brady,

jazyka a zhrubění rysů v obličeji

Progenie, diastáza zubů v dolní čelisti

Makroglosie

Otoky měkkých tkání – rukou, nohou

Artróza, artralgie

Zvětšení obvodu hlavy

Kožní změny

Ztluštělá a zhrubělá kůže

Hyperhidrosis

Drobné pendulující kožní fibromy

Hirsutismus, hypertrichóz

Acanthosis nigricans

Nervosvalové příznaky

Parestezie rukou (syndrom karpálního tunelu)

Svalová slabost

Změny metabolické a hormonální

Porucha glukózové tolerance, diabetes mellitus

Struma difuzní nebo uzlová

Hyperkalciurie, hyperfosfatemie

Hyperprolaktinémie

(smíšená nadprodukce GH a prolaktinu)

Příznaky gastrointestinální

Polypy tlustého střeva, častější karcinom

Visceromegalie

Příznaky kardiovaskulární a respirační

Arteriální hypertenze

Hypertrofie myokardu, diastolická

a systolická dysfunkce, dysrytmie

Růst hrtanu a hrubší hlas

Syndrom spánkové apnoe, chrápání,

únava a spavost během dne

Příznaky urogenitální

Poruchy menstruace

Impotence

Snížené libido

Urolithiasa

Celkové příznaky

Únava, bolesti hlavy

Vyšší hmotnost

Psychické změny

Deprese, snížená vitalita

Místní příznaky vyvolané nádorem

Porucha zorného pole

Bolesti hlavy

Poškození okohybných nervů

Nitrolební hypertenze při gigantickém tumoru



Uvedené příznaky nejsou vždy vyjádřeny v celém rozsahu. Klinický obraz závisí na sekreční aktivitě onemocnění a délce trvání onemocnění. V případě lokálních příznaků expanze na velikosti nádoru a jeho šíření. Někdy jsou příznaky jen diskrétně vyjádřeny, jindy velmi výrazně. Antiinzulinové působení GH vede k inzulinorezistenci a poruše glukózové tolerance (20–40 %) až diabetes mellitus (DM) (13–20 %). DM významně přispívá k morbiditě a mortalitě pacientů.

Při trvající hormonální aktivitě onemocnění je prokázána 2–3x vyšší mortalita pacientů s akromegalií, a to především na kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění. I když některé studie dokládaly zvýšený výskyt polypů, adenomů tlustého střeva (u 24–53 % pacientů) a karcinomu tlustého střeva, jiné toto nepotvrdily. Zatím nebyl prokázán kauzální vztah mezi akromegalií a maligním onemocněním.

Diagnostika

K průkazu zvýšené produkce růstového hormonu stanovujeme koncentraci růstového hormonu a IGF-1 v séru. Akromegalie je vyloučena, když je IGF-1 v pásmu normy pro danou věkovou skupinu a pohlaví a v náhodně odebraném vzorku séra je GH < 0.4 ug/l. Naopak nadprodukci GH prokážeme podle klasických kritérií, když při orálním glukózovém testu nedojde k supresi GH pod 1 ug/l a IGF-1 je vysoký v porovnání s příslušnými normami pro daný věk a pohlaví. Moderní vysoce senzitivní eseje ke stanovení GH (které nejsou nyní rutinně používány v praxi) ukazují, že u zdravých jedinců dochází k supresi GH až pod 0.14 ug/l a že určení kritéria 1 ug/l může znamenat nerozpoznání některých mírně aktivních případů. V klinické praxi je v současnosti významné zejména sledování IGF-1 a hodnocení jeho hodnot ke správným normám. Současně je potřeba mít na vědomí, že v určitých situacích je IGF-1 fyziologicky vyšší, jako například v pozdní pubertě nebo graviditě. Zejména v období puberty může být diagnostika nadprodukce GH obtížná, protože ani OGTT nemusí dávat spolehlivé výsledky.
Součastí endokrinologického vyšetření je i zhodnocení sekrece dalších hypofyzárních hormonů ke zjištění event. smíšené nadprodukce více hormonů (v cca 1/3 spolu s prolaktinem) a hypopituitarismu.

Diagnostika zdroje nadprodukce GH vychází z uvedené skutečnosti, že v přibližně 97 % případů je příčinou adenom hypofýzy. K jeho zobrazení je nejpřesnější vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Pokud se adenom nezobrazí při standardně provedené MR, provádíme tzv. dynamickou MR. MR nám poskytne nejpřesnější informaci o velikosti tumoru a vztahu k okolním strukturám. Při šíření tumoru k optickým nervům a drahám doplňujeme oční vyšetření včetně perimetru. Při paraselárním šíření tumoru do kavernózních splavů mohou být postiženy okohybné nervy.

Diferenciální diagnóza

U naprosté většiny pacientů je příčinou akromegalie adenom hypofýzy. Výjimečně je nutné hledat jinou příčinu – viz tab. AKRO-1. V takových případech by v klinickém obraze mohly být přítomny další známky příslušného tumoru. Pokud zjistíme u pacienta jasný klinický obraz akromegalie a k tomu chybí pozitivní biochemické markery, mohlo dojít k tzv. vyhasnutí akromegalie při destrukci adenomu infarktem nebo krvácením. Na MR může být pak obraz parciálně prázdného sedla.

Terapie

Cílem optimální léčby je: odstranění tumoru, potlačení vysokých hladin GH a IGF-1, co nejčasnější léčba, aby se omezily komplikace vyplývající z dlouhodobě zvýšených hladin GH a IGF-1, a zachování funkce zbytku hypofýzy i okolních struktur (očních nervů, neurohypofýzy atd.).

Normalizace parametrů aktivity onemocnění – IGF-1 a GH – vede k úpravě zvýšené mortality na úroveň populace. U GH již pod 2,5 ug/l (měřeno klasickými RIA) byl prokázán pokles zvýšené mortality na úroveň populace.
K dosažení těchto cílů máme k dispozici tyto formy léčby: neurochirurgii, radioterapii a farmakologickou léčbu.

A) Neurochirugická léčba

Přes 95 % operačních výkonů je dnes vedeno transsfenoidálním přístupem. Jen výjimečně je nutné operovat transkraniálně k odstranění supraselárních nádorových mas prorůstajících nad chiasma, které nelze odstranit transsfenoidálně. Nejmodernější přístupy jsou vedeny endoskopicky endonasálně s užitím peroperační navigace a peroperační magnetické rezonance.

Limitem úspěšnosti operací je skutečnost, že 75 % nádorů v době stanovení diagnozy jsou makroadenomy.
Po operaci mikroadenomu dochází k normalizaci IGF-1 na předních pracovištích v 60–95 % případů. U neinvazivních makroadenomů do 2 cm již jen ve 40–68 % a u větších invazivních tumorů je nutné počítat s reziduem tumoru. Časti tumoru prorůstající do kavernózních splavů a za a. carotis jsou chirurgicky nedostupné. Podávání analogů somatostatinu před operací zatím neprokázalo, že by zlepšilo výsledky operace nebo snížilo komplikace. Není však kontraindikováno. Chir. debulking může zvýšit úspěšnost léčby analogy somatostatinu (normalizaci IGF-1), zvláště když je debulking přes 75 % tumoru.

Kontraindikací operačního výkonu může být těžký celkový stav pacienta, zejména těžká kardiomyopatie nebo respirační onemocnění, negativní postoj pacienta, případně nedostupnost zkušeného neurochirurga.

B) Radioterapie

Radioterapie se v současnosti používá většinou k ozáření rezidua tumoru po operaci. V České republice je ozáření nejvíce prováděno Leksellovým gama nožem, pokud to velikost a lokalizace tumoru umožňuje (vzdálenost od optických nervů). U větších tumorů a tam, kde jsou v intimním vztahu k optickým nervům, bývá použita frakcionovaná stereotaktická konformační radioterapie. Po ozáření gama nožem se normalizuje IGF-1 v průměru za 54 měsíců.

C) Farmakoterapie

Z farmakoterapie máme k dispozici tři skupiny léků – dopaminergní agonisty, analoga somatostatinu a antagonistu receptorů pro růstový hormon.

Při podávání dopaminergních agonistů volíme téměř vždy kabergolin a jen výjimečně je dostatečně účinný bromokryptin. Většinou je potřeba podávat vyšší dávky kabergolinu. K normalizaci IGF-1 dochází pouze v cca 10 % případů a snad lepších efektů je dosaženo u nádorů s nadprodukcí GH i prolaktinu.

Analoga somatostatinu působí na somatostatinovém receptoru na buňkách adenomu hypofýzy. V klinické praxi jsou t. č. používána oktreotid a lanreotid, a to ve formě s prodlouženým působením, kdy jsou aplikována nejčastěji 1x za 4 týdny. K normalizaci IGF-1 u neselektované populace pacientů s akromegalií dochází v 34 % a ke zmenšení tumoru o více než 20 % až u 75 % pacientů.

Antagonista receptorů pro růstový hormon – pegvisomant – byl připraven modifikací molekuly růstového hormonu a blokuje receptory růstového hormonu v periferních tkáních. V závislosti na dávce je schopen potlačit IGF-1 do normy až u 97 % pacientů při s.c. aplikaci 40 mg denně.

Někdy je podávána kombinovaná léčba analoga somatostatinu s pegvisomantem nebo dopaminergním agonistou.
V základním schématu bývá v ČR jako primoterapie nejčastěji volena transsfenoidální operace, následně při reziduu tumoru, které není chirurgicky odstranitelné, je volena radioterapie a do uplatnění jejího efektu (roky) je obvykle podávána farmakoterapie. Při volbě terapie je však vždy nutné volit individuální přístup. U pacientů s vysokým operačním rizikem může farmakologická primoterapie zlepšit stav pacienta a připravit jej k operaci nebo se může stát i dlouhodobou jedinou terapií (nebo v kombinaci s radioterapií). Na některých pracovištích ve světě bývá u nádorů, kde není naděje na kompletní chirurgické odstranění, podávána primárně farmakoterapie.

Spolu s léčbou cílenou na tumor a jeho aktivitu je nutné zajistit i adekvátní substituční léčbu při hypopituitarismu a diabetes insipidus.

Průběh onemocnění

Nejlepší prognózu má pacient s časným záchytem onemocnění a malým adenomem hypofýzy. Při úspěšném potlačení aktivity onemocnění (IGF-1 v normě, GH pod 2,5 ug/l) se zvýšená mortalita pacientů s akromegalií upravuje k hodnotám populace. Současně je nutné adekvátně léčit komorbidity, které též významně ovlivňují morbiditu a mortalitu pacientů. Protože délka trvání onemocnění významně ovlivňuje mortalitu, je cílem co nejčasnější záchyt a účinná léčba akromegalie.

V. Hána

Převzato z
Stárka L., ed.
Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009
http://www.tridistri.cz

Autor: Prof. MUDr Václav Hána CSc.


Literatura:
Daly et al.: High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91: 4769–4775.
Giustina, A., Barkan, A., Chanson, P. et al.: Guidelines for the treatment of growth hormone excess and growth hormone deficiency in adults. J. Endocrinol. Invest., 2009, 31: 820–838.
Larsen, P. R. et al.: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Saunders, 2003, s. 230–243.
Melmed, S., Colao, A., Barak, A. et al.: Guidelines for acromeg. management: an update. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94: 1509–1517.


Doporučená literatura z nakladatelství Triton:

nakladatelství Triton
Endokrinologie – interdisciplinární obor


Design and code by webmaster