Detail hesla - Poruchy pohlavního vývoje

Poruchy pohlavního vývoje



Slovníková definice
Jednotka DSD sdružuje podle nové klasifikace dané Konsenzem Lawsonovy-Wilkinsovy společnosti dětské endokrinologie a Evropské společnosti dětské endokrinologie z r. 2007 vrozené choroby způsobené poruchou struktury pohlavních chromozomů nebo mutacemi genů na jejich částech, choroby způsobené mutacemi genů podílejících se na hormonogenezi v gonádách a nadledvinách nebo anatomické změny pohlavního ústrojí při genových mutacích na autosomech spojené s anatomickými poruchami na dalších tělesných systémech. Nedoporučuje se užívat názvu mužský či ženský pseudohermafroditismus nebo intersex. Podle posledních údajů se vyskytuje jeden postižený na 4 500 novorozenců v celém rozsahu diagnózy DSD.

Plná definice

Symptomatologie

Velmi se liší. U většiny postižených se jedná o poruchu vývoje zevního genitálu, kterou klasifikujeme podle Praderovy stupnice (I.–V. stupeň). Tyto poruchy zahrnují hypertrofii klitoridy nebo malý falus, rozštěpené scrotum či chybějící fúzi labií, sinus urogenitalis (v různém rozsahu společný kanál uretry a vaginy). U jiných pacientů se může jednat o anomálii vnitřního genitálu – dysgenezi gonád (až lištovité gonády), perzistující mülleriánský kanálek u mužů, atrézii vaginy nebo hypoplazii či rudimentární dělohu u žen a další. U chromozomálních aberací bývají dysmorfické rysy, především v obličeji a na kostech, malá postava, obvyklým rysem bývá opoždění pohlavního zrání, infertilita. U mutací genů na autosomech nacházíme poruchy ve vývoji skeletu, ledvin a očí, hypertenzi, někdy poruchy mentálního vývoje.

Etiopatogeneze

Příčinou poruch pohlavního vývoje může být porucha struktury pohlavních chromozomů X nebo Y (např. delece, chybějící /monosomie/ nebo nadbytečný /trisomie/ chromozom), mutace genů přítomných na pohlavních chromozomech (např. SRY, SF-1), mutace genů, které se podílejí na hormonogenezi v gonádách či nadledvinách (např. mutace SRDA1, CYP21, CYP11), mutace genu pro androgenní receptory a další. Vyskytují se i poruchy sexuálního vývoje způsobené mutacemi genů na autosomech (např. SOX-9, WT-1) spojené s dalšími anomáliemi. Mohou se vyskytovat i náhodné anomálie bez prokazatelné poruchy chromozomální či enzymové.

Podle etiopatogeneze dělíme DSD na:

1. poruchy chromozomů

45, X – monosomie u Turnerova syndromu (TS) a jeho varianty u mozaiky (45,X/46,XX)

47, XXYtrisomie u Klinefelterova syndromu a jeho varianty

45, X/46, XY – smíšená gonadální dysgeneze (MGD – Mixed Gonadal Dysgenesis) řazená k ovotestikulární DSD

46, XX/46, XY (chimera) a další možné varianty chromozomální mozaiky u pravého hermafroditismu, patří rovněž k ovotestikulární DSD

2. 46, XY DSD

poruchy vývoje gonád (testes) – Swyerův syndrom (čistá gonadální dysgeneze – Pure Gonadal Dysgenesis – PGD)

částečná gonadální dysgeneze (Mixed Gonadal Dysgenesis – MGD)

regrese gonády

ovotestikulární DSD

poruchy syntézy androgenů – deficit 17-hydroxysteroidní dehydrogenázy, deficit 5-alfa reduktázy, mutace StAR

- defekt účinku androgenů – úplná (CAIS) nebo částečná (PAIS) androgenní insenzitivita

- defekt receptorů pro luteinizační hormon (LH) – např. hypoplazie Leydigových buněk nebo aplazie

- poruchy antimülleriánského hormonu (AMH) nebo jeho receptoru – perzistující Müllerův kanálek u mužů

3. 46 XX DSD

poruchy vývoje gonád (ovarií)

– ovotestikulární DSD

– testikulární DSD (např. duplikace SOX-9)

– gonadální dysgeneze

nadbytek androgenů – již intrauterinně– např. deficit 21-hydroxylázy, 11-beta-hydroxylázy

– fetoplacentárně (deficit aromatázy, P450 oxidoreduktázy)

– mateřské vlivy (např.luteom, exogenní androgeny)

další anomálie – kloakální exstrofie, vaginální atrézie a další.

Diagnostika

Rodinná anamnéza

Je třeba znát zejména průběh těhotenství, zdravotní stav matky (endokrinopatie, léčba matky, především hormonální), případná úmrtí v rodině v časném věku, průběh puberty u rodičů, výskyt infertility u příbuzných.

Fyzikální vyšetření

Zejména dysmorfické znaky v obličeji, anomálie kostry, výše krevního tlaku odpovídající věku, malý růst, vzhled zevního genitálu, délka penisu, přítomnost hypospadie, separace orificia uretry a vaginy, symetrie labií, palpovatelnost gonád.

Genetické vyšetření – karyotyp a mutace jednotlivých genů na pohlavních chromozomech:

46,XY (PGD), monosomie 45,X (TS), trisomie 47,XXY (Klinefelterův syndrom), mozaiky 45,X/46,XX (TS), 45,X/46,XY (MDG), chimera 46,XX/46,XY a další mozaiky u pravého hermafroditismu. Na Y chromozomu můžeme u PGD nacházet mutaci genu SRY (sex reversal Y) (Yp11), nebo duplikaci DAX na X chromozomu (Xp21.3). Uváděn je i mikrodeleční syndrom Xq28 MTM-1, mikrodelece regionu Xp22.3 zahrnující gen KAL-1 (Kallmannúv syndrom)

Mutace jednotlivých genů podílejících se na steroidogenezi v gonádách a nadledvinách:

U poruch steroidogeneze bývá karyotyp bez patologie – 46,XY nebo 46,XY.

Nejčastěji se vyskytuje deficit enzymu 21-hydroxylázy při mutaci chromogenu CYP21 nebo CYP21 (6p21.3). Vzácnější jsou mutace CYP11B1 pro 11-beta hydroxylázu (8q21-22) či CYP11B2 pro aldosteron syntetázu (8q24.3), 3-beta2-HSD pro 3beta-hydroxysteroidní dehydrogenázu (1p11-13 ). Vzácně se vyskytují mutace genů CYP17 pro 17-alfa-hydroxylázu /17,20ylázu (10q24-25), genů HSD17B (17.q11-12), HSD17B2 (16q24) či HSD17B3 (9q22,) genu CYP11A1 (15q23-24), genu StAR (Steroid Acute Regulatory protein 8p11.2). Některé z uvedených enzymů se podílejí na steroidogenezi jak v kůře nadledvin, tak v gonádách.

Mutace genů podílejících se na metabolismu steroidů

Může se vyskytovat mutace genu SRD5A1(5.p15) a SRD5A2 (2.p23) pro 5-alfa reduktázu (metabolizuje testosteron na účinný dihydrotestosteron) či mutace CYP19 (15q21.1) pro aromatázu (ovlivňuje konverzi testosteronu na estrogen).

Mutace genů pro androgenní receptory

Při částečné (PAIS, Reifensteinův syndrom) nebo úplné (CAIS-testikulární feminizace) androgenní insenzitivitě, tento gen je lokalizován na dlouhém raménku X chromozomu v pozici 11–12. Do této skupiny patří i aktivační a inaktivační mutace genů pro receptory FSHR a LHR (2p21) nebo defekt receptoru pro GnRH (4q21.2) či receptoru pro AMH (12q13) .

Mutace genů na autosomech

Nejčastěji se vyskytují při karyotypu 46,XY mutace genů SOX-9 (17q24-25) (kampomelická dysplazie), WT-1 (11p13) (Denysův-Drashův syndrom, WAGR syndrom, Frasierův syndrom), mutace DAX-1 (kongenitání adrenální hypoplazie), mutace genu DHCR7 – Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom, mutace genu SF-1 (9q33), genu AMH (19p13.2) a další. V poslední době jsou uváděny možné mutace genů kódujících transkripční faktory, jako LHX-9, GATA-4, DMRT-1 či DMRT-2, vedoucí k reverzi pohlaví při karyotypu 46,XY.

Laboratorní vyšetření

Lze vyšetřit mnoho nadledvinových i gonadálních steroidů buď jako bazální hladinu, nebo při funkčním zátěžovém testu. Dále lze stanovit hladiny tropních hormonů, vazebné proteiny (např. SHBG) a další laboratorní hodnoty jako pomocná vyšetření, např. glykemii, natrium, kalium, cholesterol, IGF-1.

Pro diferenciální diagnostiku poruch steroidogeneze v nadledvině je pro nejčastější výskyt mutace CYP21 významné vyšetření 17-hydroxyprogesteronu (17OHP), který bývá vyšší. Vyšetření jeho hladiny se využívá i pro kontrolu adekvátnosti substituční léčby. Další význam určení 17OHP spočívá ve screeningovém vyšetření pupečníkové krve a v rizikových rodinách i ve vyšetření v plodové vodě či v bioptickém vzorku choriových klků pro prenatální diagnózu vrozené adrenální hyperplazie z defictiu 21-OH. Ve specializovaných laboratořích lze vyšetřit i hladinu 21-deoxykortizolu a 21-deoxykortikosteronu. U solné formy CAH je nutné především v časném období života či při stresových situacích vyšetření hladiny natria (hyponatremie) a kalia (hyperkalémie) v séru. Při klidu na lůžku je vhodné stanovit plazmatickou reninovou aktivitu (PRA).

Další běžně vyšetřované steroidy: Testosteron, androstendion bývají vyšší u poruch steroideogeneze spojené s nadměrnou tvorbou nadledvinových androgenů a virilizací žen. Současně u neléčených forem nacházíme sníženou hladinu kortizolu.

Pro CAH z deficitu 11-beta OH je typická nízká hladina kortizolu, vyšší hladina 11-deoxykortizolu a 11-deoxykortikosteronu, u žen můžeme nalézt lehce vyšší hladinu androgenů. Pro diferenciální diagnostiku CAH s deficitem CYP11B1 a CYP11B2 (aldosteronsytáza) je důležitá plazmatická hladina reninu a kalia, které jsou v prvním případě snížené, v druhém je PRA zvýšena a kalium v normě.

U poruch 3-beta-HSD je vyšší hladina 17-OH pregnenolonu, DHEA a DHEAS, u deficitu 17OH nacházíme vysoké hladiny progesteronu, deoxykortizolu.

U neklasických či mírně probíhajících forem CAH používáme funkční test s aplikací ACTH.

Pro stanovení deficitu 5-alfa-reduktázy je vhodné vyšetření poměru hladiny T a DHT. 5-alfa -reduktáza metabolizuje testosteron na aktivní dihydrotestosteron. Při jejím deficitu je poměr T : DHT změněn ve prospěch vyšší hladiny T a nízké hladiny DHT, event. při mírném deficitu stanovíme tento poměr při dynamickém testu s hCG.

U deficitu aromatzázy převažují v séru androgeny a jsou nízké hladiny estrogenů.

U chromozomálních poruch spojených s hypogonadismem (TS, PGD, MDG) dochází v prepubertálním věkovém období k vyšší sekreci GT – jak FSH, tak LH.

U receptorových poruch (PAIS, CAIS) bývá pomocným vyšetřením test se stanovením SHBG, jeho hladina se nesnižuje po podání depotního androgenu.

Pro vyšetření funkční schopnosti gonád používáme funkční test s LHRH a stanovením hladin GT, především LH. Dalším testem je stanovení testosteronu, event. DHT po aplikaci hCG.

Zobrazovací metody

Využíváme sonografie břicha a pánve pro lokalizaci gonád, pro zjištění přítomnosti dělohy či hyperplazie kůry nadledvin. K objasnění separace uretry a vaginy lze využít mikční cystouretrografie, event. vaginografie, nebo přímo uretroskopie, vaginoskopie nebo sinusoskopie. V některých případech můžeme použít i magnetickou rezonanci. Rtg vyšetření osifikace zápěstních kůstek ozřejmí urychlenou kostní zralost, kterou nacházíme při zvýšené sekreci pohlavních hormonů nebo naopak její opoždění při nedostatečné sekreci. Důležité je pro diferenciáoní diagnostiku vyšetření pomocí MRI oblasti hypotalomo-hypofyzární. Jako pomocná vyšetření pro určení přesného zařazení DSD slouží i rtg průkaz anomálií skeletu (např. krátký metakarp u TS, anomálie u kampomelické dysplazie), vyšetření ledvin a uropoetického traktu u mutací WT-1 (Wimsův tumor, anomálie ledvin a uretrů u TS), zjištění vrozených srdečních vad u TS.

Diferenciání diagnostika DSD je složitá, podílí se na ní celý tým odborníků. Je nutno uvážit pro dítě co nejvhodnější možnost sociální adaptace v dalším životě.

Terapie

V mnoha případech je léčba chirurgická. U dysgenetických gonád (PGD, MGD) a CAIS doporučujeme gonadektomii vzhledem k riziku gonadoblastomu. Při virilizaci zevního genitálu se provádí plastická úprava – klitoroplastika s remodelací labií, separace uretry a vaginoplastika. Tato operace patří do rukou zkušeného lékaře, který posoudí především vyústění vaginy v urogenitálním sinu a podle toho i rozsah a způsob výkonu. U CAIS nebo při agenezi vaginy je třeba provést dilataci zbytku pochvy či její náhradu.

Hormonální léčba. V pubertě je u většiny DSD nutná substituce pohlavními hormony a to podle matrikálního zařazení pacienta, buď ženskými, nebo mužskými pohlavními hormony. Substituce pohlavními hormony je důležitá i pro prevenci pozdější osteoporózy.
Složitá je léčba vrozených poruch steroidogeneze v kůře nadledvin, kde substitucí nahrazujeme nedostatečnou sekreci kortizolu a mineralokortikoidů a současně tlumíme zvýšenou sekreci ACTH, a tím i v kůře nadledvin zvýšenou tvorbu prekurzorů s androgenním účinkem. U nejčastěji se vyskytující vrozené adrenální hyperplazie z deficitu 21-OH používáme hydrokortizon a fludrokortizon. Místo hydrokortizonu lze použít i prednison. Složitá je léčba rozvinuté adrenální krize u solné formy této CAH. U druhé nejčastější CAH z deficitu 11-beta-hydroxylázy (hypertenzní forma) podáváme jen hydrokortizon, event. hypotenziva. U výrazné virilizace můžeme použít i další léky blokující účinek androgenů jako je androcur, flutamid či testolakton.

U pacientek s TS je v naší zemi indikována léčba růstovým hormonem, je velmi úspěšná. Tato léčba je vhodná i u dalších DSD spojených s malým růstem.

Průběh

Vzhledem k současným možnostem včasné, mnohdy i prenatální, diagnostiky, a tím i včasné léčby je vývoj pacientů a jejich kvalita života dobrá. Pacientky s CAH byly do nedávna infertilní, v námi sledované skupině 8 žen porodilo (doporučuje se porod sekcí vzhledem k předcházejícím plastickým operacím) 10 dětí – z toho 4 heterozygoty a 6 dětí bez prokazatelné mutace CYP21. U pacientek s přítomností dělohy (TS, PGD, někdy i MGD) je možná arteficiální fertilizace. Infertilní zůstavají jen pacientky s CAIS vzhledem k nepřítomnosti dělohy, je jim ale plastikou chybějící vaginy umožněn manželský život.

Výrazné zvýšení počtu přežívajících chlapců, ale i dívek s CAH nastalo po zavedení screeningového vyšetření 17OH progesteronu v pupečníkové krvi.

Zhoršení kvality života by mohlo nastat např. u nepoznané hypertenzní formy CAH z deficitu 11beta-OH, považované při virilizaci zevního genitálu za deficit 21-OH, kdy pacientka je dále léčena pro riziko adrenální krize mineralokortikoidy. Zhoršující se hypertenze může mít dlouhodobé následky. Špatnou prognózu lze předpokládat u kampomelické dysplazie, kdy většina postižených jedinců umírá v respirační insuficienci při malé hrudní dutině a dále u WAGR syndromu (Wilmsův tumor, Aniridie, poruchy Genitálu, mentální Retardace) vzhledem k přítomnosti Wilmsova tumoru či u jiného postižení funkce ledvin (Frasierův syndrom). Je nutné si uvědomit i možnost vývoje gonadálních tumorů v dysgenetických gonádách.

Prognóza quoad vitam je tedy u velké většiny DSD dobrá.

Nezanedbatelný je psychický stres rodičů v případech nevyjasněného pohlaví narozeného dítěte. V zahraniční literatuře se doporučuje rodičům oznámit narození dítěte a neoznačovat, zda jde o chlapce či dívku, až do doby vyjasnění diagnózy. Psychickou zátěží trpí i postižené děti v pozdějším věku (nutnost celoživotní medikamentózní léčby, plastické operace).

Převzato z
Stárka L., ed.
Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce

Design and code by webmaster