Detail hesla - Polycytemie primární

Polycytemie primární



Slovníková definice
Primární polycytemie představuje chronické myeloproliferativní onemocnění, při němž dochází ke zvýšené produkci erytrocytů nezávislé na fyziologických regulačních mechanismech. Příčinou je v převážné většině případů mutace genu pro Janus 2 kinázu (JAK2) vedoucí ke kontinuální stimulaci erytropoézy. Incidence onemocnění kolísá mezi 0,7–2,6/100 000 obyvatel a stoupá s věkem nemocných.

Plná definice
Etiopatogeneze

Gen JAK2 je za fyziologických okolností aktivován erytropoetinem (EPO) cestou aktivace receptoru pro EPO (EPO-R). Vzniklá tyrozinkináza JAK2 působí jako tzv. druhý posel a stimuluje erytropoézu cestou kontroly proliferace, diferenciace erytroidní řady a apoptózy. Současně dochází i ke stimulaci leukopoézy a trombopoézy.

Klinický obraz

Typický průběh onemocnění má tři fáze. Prvá, tzv. pre-polycytemická fáze je charakterizována pouze mírnou eryrtrocytózou, při rozvinuté polycytemické fázi je přítomno signifikantní zmnožení krevní masy, tzv. post-polycytemická (spent) fáze bývá spojena s rozvojem myelofibrózy, pancytopenií s přítomností mladších forem granulocytární a erytroidní řady v periferním krevním obraze, výraznou splenomegalií a extramedulární hematopoézou. Terminálním stadiem choroby může být i přechod do akutní leukemie.

Klinické projevy vyplývají ze zmnožení erytrocytární masy a ze zvýšeného počtu trombocytů. Bývají přítomny bolesti hlavy, závratě, dušnost, poruchy zraku, tinitus, pruritus (typicky např. po koupeli), erytromelalgie, až u 20 % nemocných mohou být přítomny trombotické komplikace postihující periferní hluboký žilní systém, mozkové cévy, myokard, méně často mezenteriální, stenické či portální řečiště, kde však mohou být i prvním příznakem choroby. Riziko trombózy se zvyšuje s věkem, se zvyšujícím se HTK a počtem trombocytů a s přítomností jiného trombofilního stavu. U nemocných s vysokými počty trombocytů (> 1 000 x 109/l u starších a > 1 500 x 109/l u mladších nemocných) může být naopak zvýšená tendence ke krvácivým projevům. V objektivním nálezu bývá nápadná letora, u 70 % nemocných je hmatná zvětšená slezina, u 40 % nemocných je přítomna hepatomegalie.

Diagnostika

V krevním obraze je typické zvýšení hodnot Hb (> 185 g/l u mužů a > 165 g/l u žen), leukocytóza se zvýšeným počtem neutrofilů (> 10–12 x 109/l, ale málokdy nad 20 x 109/l) a normálním či různě zvýšeným počtem trombocytů. Je zvýšen erytrocytární i celkový krevní volum, u většiny nemocných nalézáme sníženou hladinu EPO v séru a je přítomen autonomní růst endogenních erytroidních kolonií (EEP) bez přidání EPO. Splenomegalie bývá důležitým diagnostickým příznakem, ale zvětšení může být zejména v počátečních stadiích malé a diagnostikovatelné jen pomocí USG. Zásadní význam pro diagnózu má průkaz přítomnosti mutace genu pro JAK2, většinou v pozici V617F, vzácně v exonu 12. Kostní dřeň je při trepanobioptickém vyšetření hypercelulární s proliferací všech 3 řad (viz Obr. 1). Při přechodu do fibrotické fáze bývají přítomny známky typické pro myelofibrózu. V Tab. 1 jsou shrnuty nejdůležitější diferenciálně diagnostické rozdíly mezi primární polycytémií, esenciální trombocytémií a myelofibrózou.

Obr. 1 – Nález v kostní dřeni nemocného s rozvinutou formou primární polycytemie, je patrná trilineární hyperplazie maximálně vyjádřena v červené řadě



Tab. 1 – Základní diferenciálně diagnostické znaky odlišující primární polycytémii, esenciální trombocytémii a primární myelofibrózu

Parametr

Primární

polycytémie

Esenciální

trombocytémie

Primární myelofibrosa

Prefibrotické stadium

Primární myelofibrosa

Fibrotické stadium

Hb

↑↑

N

N či lehce ↓

↓↓

leuko

trombo

↑ až ↑↑

↑↑

↓↓

leukoerytrobl.

v perif. krvi

N

N

N

++

autonomní růst kolonií in vitro

+ (erytr.)

+ (erytr.+mkgc.)

+ (erytr.)

+/-

Mutace JAK2 genu

+ 95%

+ 40-50%

?

+ 50%

EPO v séru

↓ až ↓↓

↓ či N

↓ či N

↓ či N

splenomegalie

+ až ++

N či +

N či +

+++

Trepanobiopsie kostní dřeně

Hypercel.dřeň

proliferace

všech 3 řad,

0 fibroza

Proliferace převážně mgkc.,

0 fibroza

Proliferace granulocytů a mgkc., mírná retikulární fibroza

Normo- či hypocelulární dřeň, difusní retikul. a kolagenní fibroza,

osteosklerosa


WHO klasifikace myeloproliferativních onemocnění z roku 2008 rozeznává tzv. velká a malá diagnostická kritéria pro primární polycytémii a pro diagnózu musí být splněna 2
velká a 1 malé kritérium nebo 1 velké a 2 malá kritéria.

Mezi velká kritéria patří:
– Hb > 185 g/l u mužů a > 165 g/l u žen, či > 170 g/l u mužů a > 150 g/l u žen při současném zvýšení erytrocytární masy > 25 %
– Přítomnost mutace genu pro JAK2

Mezi malá kritéria patří :
– Hypercelularita kostní dřeně s proliferací všech tří řad v trepanobiopsii dřeně
– Snížená hodnota EPO v séru
– Autonomní růst erytroidních progenitorů in vitro

Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnostice musíme vzácně odlišit primární familiární a kongenitální polycytemii vznikající díky mutaci genu pro EPO či receptoru pro EPO. Dále je třeba vyloučit nepravé – relativní polycytemie, kde erytrocytóza je pouze relativní v důsledku snížení objemu plazmy, a erytrocytární masa tudíž není zmnožena a není přítomna mutace JAK2 genu. Nejčastější příčinou relativní polycytemie bývá ztráta tekutin, hypertenze, podávání diuretik, choroby ledvin, alkohol aj.

Tzv. sekundární polycytemie vznikají v důsledku fyziologické reakce erytropoézy na hypoxii, autonomní nadprodukce EPO či vzácně v důsledku zvýšené hladiny jiných substancí stimulujících erytropoézu. Snížená saturace tkání kyslíkem může být generalizovaná při plicních chorobách, cyanotických srdečních vadách, arteriovenózních plicních zkratech, při výskytu abnormálních hemoglobinů se zvýšenou afinitou ke kyslíku a při methemoglobinemii či karboxyhemoglobinemii, při dlouhodobém pobytu ve vysoké nadmořské výšce. K polycytémii může vést i lokalizovaná hypoxie v ledvinách (cystóza ledvin, hydronefróza, stenóza renální arterie), autonomní produkce EPO může být způsobena mutací v oblasti kyslíkového senzorového systému či tvorbou některými nádory (Grawitzův nebo Wilmsův nádor, hepatom, feochromocytom, hemangioblastom). Tvorbu EPO mohou stimulovat některé těžké kovy (např. kobalt).

Léčba

Léčba primární polycytemie by měla vést k udržení HTK < 0,45 a počtu trombocytů < 400 x 109/l. Základ léčby tvoří opakované venepunkce, resp. erytrocytoferézy spolu s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové (75 mg/ den). U nemocných s trombocytémií či tam, kde není efekt erytrocytoferéz dostatečný, je nutno podat spolu s antiagregancii cytoredukční léčbu. U mladších nemocných (do 65 let) dáváme přednost interferonu-alfa (IFN-alfa), u starších nemocných (nad 65 let) podáváme hydroxyureu. U nemocných s výraznou trombocytózou, nereagujících na výše uvedené léky, můžeme podat anagrelid. Obecně patří mezi kritéria pro indikaci cytoredukce: intolerance nebo nedostatečný efekt venepunkcí, trombocytemie, proběhlá trombóza, rychle se zvětšující splenomegalie, závažné celkové příznaky. U nemocných s vysokými počty trombocytů (> 1 000–1 500 x 109/l) nepodáváme s cytoredukcí současně antiagregancia vzhledem ke zvýšenému riziku krvácivých komplikací. U mladších nemocných s nepříznivým průběhem choroby a s HLA identickým dárcem lze zvážit indikaci transplantace krvetvorných buněk.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster