Detail hesla - Anémie hemolytická autoimunitní

Anémie hemolytická autoimunitní



Slovníková definice
U autoimunitních hemolytických anémií jde o vazbu protilátky na erytrocyt s následnou hemolýzou způsobenou aktivací komplementu či o anémii v důsledku zvýšeného zániku komplexu erytrocyt-protilátka v monocyto-makrofágovém systému. Incidence onemocnění je cca 1/100 000 obyvatel.

Plná definice
Etiopatogeneze

Základním momentem je zřejmě porucha kooperace mezi pomocnými a supresorovými lymfocyty T a B, jež se uplatňuje v procesu imunitního dozoru, tj. v rozpoznávání organismu vlastních a cizích antigenů. Dysregulace tohoto systému vede k nedostatečné supresi tvorby protilátek proti vlastním antigenům či paradoxně ke stimulaci jejich tvorby. U idiopatické hemolytické anémie není vyvolávající příčina známa, často dochází k jejímu vzniku po akutní virové infekci, chladové protilátky bývají pozorovány po infekcích vyvolaných mykoplazmaty. Symptomatické hemolytické anémie se mohou objevit u jiných autoimunitních chorob (zejména lupus erythematodes, tyreoiditidě) či u nádorů (lymfomů, karcinomů). Vzácně může být hemolytická anémie vyvolána některými léky působícími jako hapteny či vyvolávajícími tvorbu imunokomplexů nebo autoprotilátek. Vazba protilátek namířených proti některému z membránových antigenů červené krvinky vede k intravaskulární hemolýze aktivací komplementu či k zániku erytrocytů s navázanou protilátkou v monocyto-makrofágovém systému. Protilátky třídy IgG se vážou na erytrocyty při teplotním optimu 37 °C, mluvíme o tepelných autoprotilátkách. Vzhledem k tomu, že IgG protilátka je monomer, dochází k aktivaci komplementu, která způsobuje intravaskulární hemolýzu jen při vysokém titru protilátek zajišťujícím jejich vazbu na těsná sousední místa erytrocytu. Většinou dochází k vazbě komplexu protilátka-erytrocyt s receptorem pro Fc fragment na povrchu zejména makrofágů ve slezině. Hemolýza má u hemolytické anémie s tepelnými protilátkami tedy převážně extravaskulární charakter.

Protilátky typu IgM se vážou při teplotním optimu 4 °C, a mají tedy charakter chladových autoprotilátek. K vazbě protilátek na erytrocyty dochází v chladnějších akrálních partiích organismu. Vzhledem k tomu, že protilátky třídy IgM tvoří pentamery, je jejich přítomnost spojena s vyšší pravděpodobností aktivace komplementu a rozvoje intravaskulární hemolýzy. Většinou však není vazba protilátky na erytrocyt pevná a v oblastech s vyšší teplotou je část protilátek opět uvolněna, aniž došlo k lýze erytrocytů. Na krvinkách však zůstává navázána C3b složka komplementu, jež se váže na receptor makrofágů sleziny, hemolýza má tedy současně i extravaskulární charakter. Při intravaskulární hemolýze dochází k disociaci hemoglobinu na diméry alfa a beta, jež se vážou na haptoglobin a celý komplex je vychytáván játry. Hem se konjuguje s hemopexinem a albuminem, komplexy jsou rovněž odsunovány do jater. Volný hemoglobin je filtrován ledvinami. Zvláštním typem protilátky je bitermický hemolyzin třídy IgG vedoucí k paroxysmální chladové hemoglobinurii, často se vyskytuje u lues nebo u spalniček.

Klinický nález

Onemocnění může vznikat náhle jako rychle se rozvíjející anemizace spojená se žloutenkou, bolestmi břicha, zvracením a hemoglobinurií. Často, zejména u starších nemocných, je však rozvoj pozvolný s postupnou anemizací, jež může být po určitou dobu kompenzována zvýšenou erytropoézou. Kromě obecně anemických příznaků, žloutenky, případně hemoglobinurie nacházíme, zejména u chronické formy, hepatosplenomegalii.

Diagnostika

Většinou je přítomna středně těžká či těžká anémie (někdy i s hodnotou Hb menší než 50 g/l), která má makrocytární charakter (MCV bývá okolo 100 fl) a je zvýšen počet retikulocytů (často na 10–30 % a více). Současně bývá přítomna mírná leukocytóza, počet trombocytů bývá v normě s výjimkou tzv. Evansova syndromu, který je kombinací autoimunitní hemolytické anémie a trombocytopenie. V krevním nátěru bývají sférocyty a může docházet k tzv. penízkovatění erytrocytů (roulement). V kostní dřeni je nalézána hyperplazie normoblastické krvetvorby. Základním testem sloužícím k průkazu protilátek na povrchu erytrocytů je tzv. přímý antiglobulinový neboli Coombsův test, při němž dochází k aglutinaci senzibilizovaných krvinek nemocného heterologními protilátkami anti-IgG či anti-C3b. Pro průkaz volných autoprotilátek v séru slouží tzv. nepřímý antiglobulinový test, při němž reagují volné protilátky nejprve s typovými krvinkami a poté jsou tyto krvinky aglutinovány stejným způsobem jako při přímém testu (viz Obr. 1). Celá řada dalších testů (solný, bromelinový, albuminový, papainový atd.) zvyšuje citlivost průkazu protilátek buď snížením iontové síly, či natrávením membrány erytrocytu. Je přítomna zvýšená koncentrace přímého i nepřímého bilirubinu v séru, ve stolici je zvýšeno množství žlučových barviv, v moči je urobilinogen. Při intravaskulární hemolýze je snížena koncentrace volného haptoglobinu a hemopexinu v séru, je zvýšeno množství volného hemoglobinu v plazmě a je přítomna hemoglobinurie. Délka přežití erytrocytů značených radioizotopem je u autoimunitní hemolýzy zkrácena, ať již se jedná o autologní či dárcovské krvinky.

Obr. 1 – Schéma nepřímého antiglobulinového testu (podrobnosti v textu)




Diferenciální diagnostika

U korpuskulárních hemolytických anémií není přítomna pozitivita Coombsova testu, stejně jako u Gilbertovy choroby. V některých případech může pomoci i výsledek vyšetření délky přežití značených erytrocytů, u anémií korpuskulárních je zkráceno přežití pouze autologních, nikoli dárcovských erytrocytů. Méně často je třeba odlišit některé formy myelodysplazie s výraznou hemolytickou komponentou. Chladové aglutininy je nutno odlišit od kryoglobulinů, kde při ochlazení nedochází k aglutinaci krvinek, ale k precipitaci plazmy. U všech nemocných s autoimunitní hemolytickou anémií je třeba vždy provést důkladné celkové vyšetření k odhalení možné vyvolávající příčiny hemolýzy! (Viz Tab. 1)

Tab. 1 – Nejčastější chorobné jednotky spojené s autoimunitní hemolytickou anémií



Léčba

Tradičním přístupem k léčbě nemocných s autoimunitní hemolytickou anémií je podávání glukokortikoidů. Jejich účinek spočívá v útlumu tvorby protilátek a snížení jejich afinity k antigenu a v redukci počtu receptorů pro Fc fragment imunoglobulinu a C3b složku komplementu na povrchu makrofágů. U nemocných s hodnotami Hb > 60– 70 g/l většinou začínáme s perorálním podáváním prednisonu v dávce 1 mg/kg/den. Tuto dávku se doporučuje podávat po 3 týdny a při dobré odpovědi s trvalým vzestupem hodnot Hb nad 90 g/l je možno ji snižovat každý 3. či 4. den o 10 mg až do dávky 20 mg/den. Tuto dávku pak snižujeme jen pozvolna a většinou individuálně (nejčastěji o 5 mg v dvoutýdenních intervalech) až na udržovací dávku 2,5–5 mg denně, kterou vysazujeme až při opakovaně negativním sérologickém nálezu v přímém antiglobulinovém testu. Zhruba polovina nemocných však vyžaduje kombinaci prednisonu s jiným imunosupresivem, nejčastěji cyklofosfamidem v dávce 50–150 mg/den. U těžké hemolýzy s hodnotou Hb menší než 60 g/l většinou podáváme v iniciální fázi glukokortikoidy i. v. v dávce 5–10 mg/kg/den, případně v kombinaci s cyklofosfamidem (150–200 mg/den) po dobu 5–7 dnů; při dobré odpovědi s trvalým vzestupem hodnot Hb nad 80 g/l je možno přejít během dalších 7–10 dnů na perorální kortikoidy v dávce 1 mg/kg/ den.
Nemocní s těžkou hemolýzou jsou indikováni k léčbě na lůžkovém hematologickém oddělení. Dalšími léčebnými postupy jsou kombinace imunosuprese s podáváním vysokých dávek imunoglobulinů i. v. (0,5 g/kg/den) u hemolýzy s IgG protilátkami za účelem kompetice o Fc receptor makrofágů či s mechanickým odstraněním cirkulujících volných protilátek plazmaferézou. U rezistentních forem, kde se nedaří zvládnout hemolýzu či kde je kompenzována jen částečně při vysokých dávkách kortikosteroidů, přichází v úvahu kombinace s dalšími imunosupresivy (cyklosporin A), podání anti-CD20 monoklonální protilátky (rituximab), případně splenektomie. Podávání transfuzí erytrocytů u akutní hemolýzy je indikováno pouze za hospitalizace a přísně individuálně dle stupně anémie a klinického stavu nemocného. Vždy je nutno podávat transfuzi pomalu za přísného monitorování nemocného pod clonou kortikosteroidů a ne více než 1 transfuzní jednotku denně, pokud nejde o vitální indikaci. U nemocných s chladovými protilátkami je nutno podat transfuzi deleukotizovaných erytrocytů ohřátou na teplotu 37 °C. U sekundárních hemolytických anémií je vždy nutno léčit příčinu, jinak je naděje na trvalou úpravu hemolýzy malá.

Poléková hemolytická anémie

Některé léky (penicilin, ampicilin, cefalosporiny) se vážou na bílkovinný nosič na povrchu erytrocytů, kde působí jako hapteny a vyvolávají tvorbu protilátek cca za 7–10 dnů po nasazení léku. Jiné léky mohou vytvářet imunní komplexy adsorbující se spolu s komplementem na povrch erytrocytů, což může vést k jejich následné lýze. Takto působí např. fenacetin, chinidin, rifampicin, hydrochlorothiazid aj. Methyldopa může při několikaměsíčním podávání stimulovat tvorbu autoprotilátek proti některým antigenům erytrocytární membrány.

Hemolytická choroba novorozenců

U novorozenců vzniká imunitní hemolytická anémie nejčastěji při pozitivitě Rh(D) antigenu plodu u Rh(D) negativní matky, k hemolýze dochází většinou až při druhé graviditě, vzácně může vzniknout hemolýza během prvého těhotenství u inkompatibility v AB0 systému. Míra klinických příznaků kolísá podle stupně hemolýzy od anémie přes novorozeneckou žloutenku až k úmrtí plodu během gravidity (hydrops fetalis). K vzestupu bilirubinu dochází třetí den po porodu, laboratorně prokazujeme u matky protilátky anti-Rh(D) senzibilizující erytrocyty plodu. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit zejména korpuskulární hemolytické anémie a ikterus při novorozenecké sepsi. Léčba spočívá ve fototerapii zabraňující toxickým účinkům hromadícího se bilirubinu, případně ve výměnné transfuzi. Důležitá je prevence rozvoje hemolýzy u Rh(D) negativních matek při dalším těhotenství podáním anti-Rh(D) protilátky vyvazující zbylé cirkulující senzibilizující erytrocyty plodu po ukončení prvé gravidity.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster