Detail hesla - Humánní prionové infekce

Humánní prionové infekce



Slovníková definice
Choroby vyvolané priony, které charakterizuje enormně dlou­há inkubační doba (měsíce, roky, několik desetiletí) a pomalý, nezvratný průběh. Všem jsou společné histopatologické projevy degenerace ústředních neuronů a houbovité změny mozku, které je doprovázejí. U lidí funkční poruchy nakonec ústí v demenci.

Plná definice

Do šedesátých let 20. století byly do té doby známé prionové choroby označovány jako degenerativní onemocnění, do konce 80. let byly pokládány za infekce tzv. pomalými viry.

Etiologie

Termínem prion („proteinaeous infectious particles“) se rozumí infekční patogenní bílkovina se zvláštní molekulární strukturou a doposud neznámými mechanizmy replikace a patogeneze. Priony se od virů odlišují zejména tím, že nevyvolávají imunitní odezvu a že v infekčních částicích nebyla zjištěna žádná nukleová kyselina. Původce se vyznačuje vysokou rezistencí k běžně používaným postupům dezinfekce a sterilizace. Do lidského těla se priony dostanou pravděpodobně nakaženou potravou, tedy trávicím traktem. Po síti nervových buněk pak putují do mozku. V těle se však nemnoží tak rychle jako viry či bakterie, proto na svou přítomnost nemusí upozornit. Prionová nákaza se nemusí projevit léta – odhaduje se, že priony mohou být v klidu i 40 let.

Objevitel prionů, americký neurolog Stanley B. Prusiner (objev prionů – 1987, Nobelova cena – 1997) a další při bližším zkoumání zjistili, že existují dva druhy prionů. První byl označen jako PrP C (celulární), který se běžně vyskytuje ve všech organizmech a nevykazuje žádné známky infekčnosti. Jeho funkce v organizmu je dosud neznámá. Naproti tomu PrP SC (scrapie) se vyznačuje bodovou mutací genu jedné z aminokyselin. Gen, který obsahuje informaci pro tento prion-protein, leží na 20. chromozomu. Tento druh prionu se ještě dále dělí na 3 poddruhy podle bodové mutace, se kterou souvisejí i druhy chorob, které způsobuje – Creutzfeldt-Jakobova nemoc, Gerstmann Sträussler-Scheinkerova choroba a fatální familiární insomnie. K přeměně PrP C na PrP SC dochází pravděpodobně mutací v jedné z buněk, kdy vzniká PrP SC , tento se následně naváže na PrP C a dosud neznámým způsobem jej přemění na PrP SC . Dochází tak k řetězovité reakci („dominový účinek“). Priony se nahromadí v mimobuněčném prostoru, kde se shlukují v masu (vytvoří tzv. amyloidní plak). Krátký průběh nemoci s dlouhou inkubační dobou svědčí o tom, že se priony tvoří exponenciální řadou.

Prionová onemocnění

Z historického hlediska je v lékařské literatuře popsána jako nejstarší choroba v lidské patologii ve dvacátých letech 20. století Creutzfeldt-Jakobova choroba (CJD). V roce 1968 podal americký neuropatolog slovenského původu Daniel C. Gajdušek důkaz o její infekční podstatě přenosem z člověka na šimpanze.

Byla charakterizována jako spongiformní encefalopatie, degenerativní onemocnění s převažujícími extrapyramidovými symptomy. Dále nastává změna v chování, pokles intelektu, třes, který se stupňuje (např. světlem), brzy dochází k demenci a svalovým atrofiím.

Později bylo rozeznáváno několik variant této choroby, z nichž nejznámější je Heidenheinova (s okcipitální lokalizací) s dominující optickou symptomatikou.

Celosvětově se CJD vyskytuje zřídka (v poměru 1 : 1 000 000). Postihuje především staré lidi kolem pětašedesáti let, kteří mají dědičnou predispozici – mutovaný gen. Z 15 % je hereditárního původu (asi 30 subtypů s různou mutací), iatrogenní CJD (v méně než v 5 % případů) vzniká především při transplantaci rohovky, implantaci dury mater, kontaminací chirurgických nástrojů a injekcí růstového hormonu. Sporadická CJD se vyskytuje v 85 % případů (asi 1 / 1 000000 obyvatel / rok).

O dvacet let později byla popsána Gerstmann Sträussler-Scheinkerova choroba (GSS), která se vyskytuje u lidí s vrozenými predispozicemi a je svým průběhem podobná roztroušené mozkomíšní skleróze – manifestuje se ataxií a dalšími příznaky poškození mozku. Někteří autoři považují GSS za možnou variantu Creutzfeldt-Jakobovy nemoci.

V padesátých letech bylo zjištěno onemocnění kuru, postihující výlučně kanibaly kmene Fore v Papuji v Nové Guineji, kteří jedí při rituálním pohřbívání mozek zemřelého. Americký neuropatolog Daniel C. Gajdušek rozpoznal její podstatu a tyto praktiky byly ukončeny. Tím byla kuru fakticky vymýcena. Nemoc začíná třesem (kuru = v místní řeči třes), dále nastávají poruchy koordinace a řeči, ataxie, dysfagie. Po 3–9 měsících nastává smrt z kachexie. Morfologicky je kromě výrazné atrofie pozoruhodný výskyt četných argyrofilních amyloidních plak zejména v mozečkové kůře. Výrazná je i gliosa a rudimentární perivaskulární kulatobuněčná reakce.

V 80. letech byla popsána prionová podstata u progresivní spastické paraparézy dolních končetin Japonců, která začíná ve čtvrtém nebo pátém decenniu, a u již déle známého onemocnění Alpersova (progresivní infantilní poliodystrofie), které se vyskytuje u malých dětí a projevuje se rychle progredující demencí, epileptickými záchvaty a myokloniemi.

V 90. letech se do seznamu prio­ nových onemocnění připojila fatální familiární insomnie (FFI). Toto onemocnění bylo popsáno v severní Itálii, v Tyrolsku. Je pouze hereditárního původu. Vyskytuje se v poměru 1 : 1 000 000 a postihuje pacienty převážně ve středním věku života. Po stránce histopatologické jsou změny lokalizovány zejména v talamu a hypotalamu. Mimo insomnii se projevuje dysautonomií a někdy i motorickými symptomy, zejména extrapyramidového typu. Rychle vede k demenci a smrti postiženého.

Nová varianta CJD

Nejmladším prionovým onemocněním, které bylo rozpoznáno v devadesátých letech dvacátého století (v roce 1996 ve Velké Británii), je tzv. nová varianta Creutzfeldt-Jakobovy nemoci (nvCJD), která oproti sporadické CJD postihuje pacienty nejčastěji ve věku 19–39 let. Spolu s ní se objevily první vážné signály o tom, že vzniká jako důsledek přenosu zvířecí prionové infekce – bovinní spongiformní encefalopatie (BSE) na člověka. Kromě epidemiologických souvislostí svědčí o určitém nebezpečí BSE pro člověka i výsledky molekulární analýzy původce nvCJD. Ty poukázaly na odlišnost kmenové charakteristiky BSE od klasických typů CJD, původce nvCJD však připomíná vlastnosti původce BSE. I když hysterie veřejnosti i sdělovacích prostředků naznačovala alarmující situaci, nebyl doposud podán jednoznačný důkaz o přímém přenosu BSE na člověka. Nebezpečí však nebylo ani jednoznačně vyvráceno.

V naší republice zatím všechny klinicky pozorované případy CJD odpovídají klasické formě – sporadické familiární, nová varianta u nás zatím pozorována nebyla – vzhledem k dlouhé inkubační době nelze předpokládat, že by se tato situace v dalším desetiletí dramaticky měnila (za předpokladu možného přenosu BSE – první případy krav postižených BSE se objevily teprve v roce 2000). Ve srovnání s množstvím postiženého dobytka ve Velké Británii a s počtem osob, které zemřely na nvCJD (182 tisíc krav s BSE, 92 osob s definitivně potvrzenou dia­ gnózou nvCJD, však nelze předpokládat, že by se v našich zemích vyskytla epidemie této choroby.

Od klasické CJD se nvCJD liší především tím, že postihuje mladší pacienty. Psychické příznaky – úzkost, deprese, apatie, deziluze – nejsou odlišné od symptomů klasické CJD, spíše je na ně kladen větší důraz. Dále se objevují dys­ estezie, různé druhy bolesti, ataxie, myoklonus, chorea, dystonie, demence. EEG nevykazuje typické nálezy pro CJD (což může být otázka časné fáze choroby – změny na EEG jsou prokazatelné až v pozdějších stadiích onemocnění). Z klinických příznaků je nejvíce ceněn myoklonus (který není specifický, nebo t ’ existuje u řady onemocnění nejrůznějšího druhu, ale postihne-li ležícího pacienta s poruchami vědomí v symetrické formě, lze s velkou pravděpodobností usuzovat na CJD). Důležitý je také postupný rozvoj symptomatiky v době trvání několika měsíců.

Diagnostika

Diagnostika prionovných onemocnění se opírá o pomocná vyšetření – EEG, magnetická rezonance (MRI), vyšetření likvoru, biopsie.

V EEG nálezu převládá periodická dysrytmie, většinou o frekvenci 0,5-2c/sec s komplexy ostrých vln a hrotů. V iniciálních fázích chybí, v pozdějších jsou periodické komplexy difuznější a intervaly delší. Na MRI se objevuje hypersignální aktivita v T2-vážených obrazech v oblasti bazálních ganglií a talamu, méně často v mozečku a mozkovém kmeni. Novější metodou je stanovení 14-3-3 proteinu v likvoru, což je protein velmi blízký amyloidům, obecně dokazujícím degenerativní onemocnění (není zcela specifický pro prionové infekce, ale je poměrně senzitivní – v ČR toto vyšetření dosud není dostupné). Další z nových možností dia­ gnostiky prionových nákaz je tonzilární biopsie, nebot’ bylo zjištěno, že priony nejsou přítomny pouze v mozkové tkáni, ale také v tkáni lymfatické.

Terapie

Terapie prionových onemocnění není dosud známá. V poslední době se objevují nadějné zprávy o možnosti terapie použití malých molekul ke stabilizaci alfa-struktury a zabránění jejich poskládání do beta-struktury, která představuje patologickou strukturu prionu (označovanou jako prion protein scrapie) – ta zřejmě brání funkci buňky, vede k jejímu zániku a vytváří podobně jako u jiných degenerativních onemocnění jiné látky. Agregace beta-forem vede k vytvoření plaky.

S pozitivními výsledky zkouší S. Prusiner efekt tricyklických derivátů akridinu a fenothiazinu na tkáňových kulturách infikovaných priony, zatím však na nepatrném počtu pacientů. K dalším laboratorním experimentům patří provedení sympatektomie, které vede k prodloužení inkubační doby (sympatický systém je zřejmě důležitou – ale ne jedinou – cestou, kterou se priony dostanou z lymforetikulární tkáně do CNS), dále ovlivnění komplementového systému, které může vést ke zvýšení odolnosti organizmu proti prionům (při vstupu prionů do organizmu sehrávají roli B-lymfocyty), či aplikace látek prostupujících hemato-encefalickou bariéru – antimalarikum quinecrin (mepakrin, v experimentu 10 x účinnější než antipsychotikum chlorpromazin).

J. Mareš, K. Urbánek, J. Veselý, R. Herzig, B. Křupka
Převzato z
Kolektiv autorů, Neurologie 2003. Praha: Triton 2003.
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce


Literatura:
Kolektiv autorů. Neurologie 2003. Praha: TRITON 2003.

Design and code by webmaster