Detail hesla - Cystinurie

Cystinurie



Slovníková definice
Přítomnost cystinu v moči, jde o nejčastější formu aminoacidurie. Porucha renálního transportu cystinu (taky ornitinu, argininu a lyzinu) vede ke vzniku cystinových kamenů v močových cestách. Jde o autozomálně recesivně dědičnou poruchu, důvodem je mutace genů SLC3A1 a SLC7A9.

Plná definice
Klinické projevy

Cystinurie je spojena s celoživotním rizikem urolitiázy. Je zodpovědná za 1 - 2 % ledvinových kamenů u dospělých a 6 - 8 % u dětí. Někteří pacienti nemusejí mít žádné problémy a jiní mohou mít rekurentní symptomy od časného dětství. Úvodními symptomy mohou být akutní ataky bolestí v dolní části zad, hematurie, pyurie nebo spontánní odchod kamenů. Symptomatické kameny se často objevují v klastrech mezi dvěma dlouhými asymptomatickými obdobími. Možnými komplikacemi jsou rekurentní infekce močových cest, obstrukce močových cest a nakonec renální insuficience. Cystinové kameny jsou obvykle RTG nekontrastní a jsou viditelné při ultrasonografii.

Se zvyšujícími se znalostmi o genetice cystinurie se jejich klasifikace mění od klasifikace založené na fenotypu (na vylučování aminokyselin u obligátních heterozygotů) na klasifikaci založenou na mutacích. Existuje cystinurie s chorobou připomínající Prader-Williho syndrom a cystinurie spojená se závažnými neurologickými nálezy a s delecí sousedních genů (contiguous gene syndrome) na chromozomu 2p16.

Metabolické odchylky

U cystinurie je porušen vysoce afinitní luminální transportér pro cystin a dibazické aminokyseliny v epiteliálních buňkách proximálních renálních tubulů a ve sliznici jejuna. Porucha vede ke špatné resorpci cystinu ve střevě a špatné resorpci v ledvinách. Normálně je resorbováno 99 % filtrovaného cystinu, ale homozygoti s cystinurií vylučují 600 - 1400 mg cystinu/den. Koncentrace cystinu v tubulech může překročit práh rozpustnosti cystinu a mohou se tvořit krystaly nebo kameny. Ze střeva se zřejmě vstřebává dostatečné množství cystinu a dibazických aminokyselin alternativním mechanismem, například v podobě oligopeptidů, neboť nebyly popsány projevy deficitu.

Genetika

Průměrná incidence cystinurie je 1/7000, ale v různých populacích se významně liší. Cystinurie může být klasifikována do dvou podtypů: typu I cystinurie, čistá autozomálně recesivní forma poruchy, která představuje více než 60 % případů, a typ non-I cystinurie, dominantně dědičná forma s neúplnou penetrancí. Jako obligátní heterozygotní přenašeči mají rodiče pacientů s typem I normální profil aminokyselin v moči, kdežto u rodičů pacientů s typem non-I cystinurie se vylučování cystinu pohybuje od normálního po výrazně zvýšené.

Typ I cystinurie je způsobena mutací v genu SLC3A1 na chromozomu 2p. Gen kóduje těžkou podjednotku přenašeče aminokyselin, rBAT. Bylo popsáno více než 80 mutací v genu SLC3A1.

Typ non-I cystinurie je důsledkem mutací v genu SLC7A9 na chromozomu 19q. Genovým produktem je lehká podjednotka přenašeče b0,+AT. Bylo popsáno více než 50 mutací.

Pacienti mohou také zdědit alelu typu I od jednoho rodiče a alelu typu non-I od druhého rodiče.

Většina mutací v těchto dvou genech byla zjištěna pouze u jednotlivých pacientů a distribuce častějších mutací je spojena s etnickým původem.

Byla navržena nová klasifikace cystinurie, založená na genetickém základě : typ A pro homozygoty s mutacemi v genu SLC3A1 (odpovídající typu I cystinurie), typ B pro homozygoty s mutacemi v genu SLC7A9 (z nichž většina reprezentuje typ non-I cystinurie) a typ AB pro smíšený typ.

Mutace v genech SLC3A1 a SLC7A9, včetně nedávno popsaných nebalancovaných genových přestaveb, vysvětlují většinu případů, je však možné, že mohou být zapojeny i jiné geny.

V jedné široké rodině byla popsána recesivní delece sousedících genů na chromozomu 2p16 spojená s cystinurií a mitochondriální poruchou. Jiný syndrom s hypotonií a cystinurií , připomínající Prader-Williho syndrom, je způsoben mutací v genu PREPL.

Diagnostické testy

K diagnóze vede pozitivní nitroprussidový test v moči a analýza aminokyselin v moči . Homozygoti s cystinurií vylučují do moči více než 0,1 mmol cystinu/mmol kreatininu (250 mg cystinu/g kreatininu), ale vylučování se výrazně liší. Koncentrace cystinu a dibazických aminokyselin jsou normální nebo lehce snížené. Samotná biochemická analýza kamenů může být zavádějící, neboť u cystinurie jsou běžné smíšené kameny a někdy kameny vůbec nemusejí obsahovat cystin.

Léčba a prognóza

Základem léčby je vysoký přívod tekutin ke zředění moči a alkalinizace ke zlepšení rozpustnosti cystinu. Je doporučováno mírné omezení sodíku, neboť snížený příjem sodíku snižuje vylučování cystinu.

Dospělí by měli vypít více než 3000 ml tekutin/24 hodin (1,75 - 2 l/m2/24 hodin), z toho 500 ml před spaním a, je-li to možné, 500 ml během noci.

Cystin je mnohem rozpustnější v alkalické moči (500 mg/l při pH 7,5 oproti 250 mg/l při pH 7,0), proto může být prospěšná trvalá alkalinizace moči . Je běžně používán Na bikarbonát (1,5 - 2 mmol/kg/den ve čtyřech dávkách). U pacientů s normálními renálními funkcemi by asi měla být dávána přednost kaliumcitrátu , neboť nezvyšuje přívod sodíku. Může být přínosné omezení příjmu živočišných bílkovin s cílem omezit příjem methioninu , a tak omezit endogenní syntézu cystinu.

Selže-li standardní léčba v prevenci nových nebo v rozpuštění již existujících kamenů, je přidán derivát thiolu ke snížení koncentrace volného cystinu tvorbou ve vodě rozpustných disulfidických sloučenin. Denní podávání D-penicilaminu (2 g/1,73 m2 tělesného povrchu rozděleno do tří dávek, až 3 g/den u dospělých) je většinou pacientů dobře tolerováno, ale může způsobit alergické reakce, renální problémy nebo různé autoimunní syndromy.

Merkaptopropionylglycin (tiopronin) má méně nežádoucích účinků, ale někdy způsobuje glomerulopatii nebo hyperlipidémii. Dávka je nastavena individuálně (15 - 20 mg/kg/den až 1000 mg/den ve třech dávkách u dospělých). Lék byl také úspěšně použit (1 dávka obden) při profylaxi kamenů. Captopril je dobře tolerován, ale nemusí být tak účinný jako sloučeniny thiolu.

Perkutánní nefrolitotomie a extrakorporální lithotrypse jsou při odstraňování kamenů zřídka účinné, neboť cystinové kameny jsou extrémně tvrdé. Nové minimálně invazivní urologické techniky minimalizují nutnost otevřené chirurgie. Chirurgické postupy by vždy měly být kombinovány s konzervativní preventivní léčbou .

Pravidelné sledování je nezbytné pro podporu compliance s léčbou, k monitorování renálních funkcí a k časné detekci vznikajících kamenů. Byly vyvinuty nové nástroje pro monitorování účinnosti léčby. Účinné je kromě pH moči a specifické váhy i určení objemu krystalů cystinu v ranní moči nebo přímé stanovení hypersaturace moči.

Zásadní je také časná detekce poruchy screeningovým vyšetřením členů rodiny pacienta. Homozygoti s typem I cystinurie mají často kameny v první dekádě života a měli by tak být profylakticky léčeni od útlého věku. Ostatní subtypy mohou mít mírnější průběh. Jako důsledek cystinové urolitiázy jsou často postiženy renální funkce.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster