Detail hesla - Syndrom stiff-person

Syndrom stiff-person



Slovníková definice
Kolísající, ale postupně narůstající ztuhlost kosterního svalstva a na ni nasedající prudké, bolestivé spazmy jako reakce na úlek, překvapení.

Plná definice

V roce 1956 v USA Moersch a Woltmann podrobně popsali klinickou jednotku, pro kterou zvolili termín stiff-man syndrom. Hlavním rysem choroby byla kolísající, ale postupně narůstající ztuhlost kosterního svalstva a na ni nasedající prudké, bolestivé spazmy jako reakce na úlek, překvapení. V současné době se používá spíše termínu stiff-person syndrom (SPS). Lze najít také Moerschův-Woltmanův syndrom, dále, pokud hovoříme o nemoci u dítěte, pak i stiff-baby syndrom a při izolovaném postižení končetiny i stiff-leg nebo limb syndrom.

Zřejmě lze najít určitou podobu SPS a tetanu, a to jak klinickým obrazem, tak právě postižením inhibice cestou poruchy GABAergního systému. K částečnému poodhalení patofyziologie SPS přispěli endokrinologové v roce 1988 (Solimena) objevením protilátek proti 65 kD proteinu u pacientů s IDDM. Tento protein byl překvapivě enzym dekarboxyláza kyseliny glutamové, vyskytující se převážně v CNS, ale i v b-buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu.

Patofyziologie

U SPS je velmi pravděpodobná souvislost mezi poškozením enzymu GAD auto­ protilátkou a klinickým obrazem nemoci. Enzym GAD za normálních okolností katalyzuje syntézu inhibičního neurotransmiteru GABA. Množství GABA je poté za patologické si­ tuace sníženo. Snížení GABA se projevuje jednak v motorickém kortexu, dále v mo­ zečku, kmeni a v interneuronech v míše. Nedostatek GABA má za následek trvalou stimulaci svalů netlumenými výboji motoneuronů.

Dekarboxyláza kyseliny glutamové je detekovatelná ve dvou izoformách s rozličnými elektroforetickými a kinetickými charakteristikami. Jsou kódovány dvěma geny, GAD1 a GAD2 genem na 10. chromosomu. Tran skripty GAD2 jsou nacházeny jak v mozku, tak v Langerhansových ostrůvcíc h pankreatu, GAD1 pouze v mozku. GAD2 gen kóduje 65kD enzym GAD (GAD65) a GAD1 kóduje 67kD enzym (GAD67). Oba enzymy mohou být terčem autoprotilátek u osob s IDDM a SPS.

Protilátky proti GAD byly zachyceny u pacientů se SPS až v 65–80 %, ale v menším procentu i u jiných neurologických chorob, jako je progresivní encefalomyelitida s rigiditou, u pa­ cientů s palatálním myoklonem, epilepsií, sporadickou progresivní ataxií, mya­ stenií gravis, dermatomyozitidou, retinopatií. Asi 30 % pacientů s SPS má diabetes, naopak, výskyt stiff-person nebo spíše stiff-leg syndromu u pacientů s IDDM je asi 1:10 000. Stiff-person syndrom můžeme zaznamenat také jako paraneoplastické onemocnění, nejčastěji je udána souvislost s karcinomem mammy. V tomto případě však nenacházíme anti GAD protilátky. Lze zachytit protilátky proti amphiphysinu, což je neuronální protein o hmotnosti 128 kD, který je lokalizován v synaptických vezikulách.

Protilátky proti GAD zřejmě procházejí placentou a nemusí, ale mohou způsobit klinický obraz SPS u kojence.

Klinický obraz

Stiff-person syndrom je vzácné onemocnění, incidence a prevalence nejsou uváděny. Údaje nalezené v literatuře jsou buď jednotlivé kazuistiky či soubory řádově v desítkách pacientů za několikaleté období. Někdy je uváděna mírná převaha žen (jako ostatně u všech autoimunitních chorob), jinde je poměr vyrovnán. Začátek je v dospělém věku, např. Dalakas ve svém souboru 38 pacientů udává průměrný věk prvých symptomů 41 let. Výjimečně může choroba začít v koje­ neckém věku, pak je nutno uvažovat i o hereditárním podkladě (autosomálně dominantní jednotka hyperekplexie, startle disease).

Diagnostika je založena především na klinických příznacích a průběhu, dia­ gnózu podporuje nález anti-GAD protilátek. Onemocnění nejčastěji začíná poměrně nenápadně na axiálním svalstvu, ztuhlostí, dyskomfortem až bolestmi zádového, ale i břišního svalstva. Zhoršuje se ve stresu a psychické tenzi, někdy pacient zaujímá nápadně napřímené držení těla, se zvýrazněnou bederní lordózou. V hlubším spánku mizí, ale někdy ze stadia nonREM I až II může pacienta náhlý spazmus probudit. Poté se objevují epizody zhoršení, a právě podíl emocí, anxiety a psychické tenze budí dojem psychogenní nadstavby až dissociativní poruchy a správná diagnóza a léčba se oddalují. Později se začínají objevovat spazmy pletencových a končetinových proximálních svalových skupin, nejdříve na dolních končetinách. Zhoršuje se chůze, někdy pacienti vyžadují pomůcky – hole, chodítko ap. Po náhlém stimulu různého původu (zvuk, oslnění, dotek), úleku s momentem překvapení, ale i při prudkém pohybu se vyprovokuje náhlé, bolestivé, současné stažení agonistů a antagonistů. Určitá asymetrie může být patrná. Někdy je postižena pouze jedna končetina, v tom případě je maximum spíše distálně a šíří se proximálně až např. na polovinu trupu. Dochází k výraznému snížení kvality života, narušeny jsou četné běžné denní aktivity, pacient upadá do deprese. V pozdních stadiích nejsou ušetřeny žádné svalové skupiny, pokud je postiženo kraniální svalstvo, má pacient maskovitý vzhled, problémy s polykáním ap. Mohou se objevit i patologické fraktury či ruptury svalů, je popsán i závažný stav s trvalým spazmem, zatížením kardiovaskulárního aparátu jako status spasticus. Další komplikace mohou vyplývat z prudkých pádů, ke kterým jsou pacienti náchylní. Prognóza onemocnění je nejistá, někdy je průběh kolísavý, pozvolný, jindy poměrně rychlý do těžkého obrazu, s nutností použití invalidního vozíku. Problémem je právě vzácnost onemocnění, a tím pozdě stanovená diagnóza a pozdě zahájená léčba. Stanovení diagnózy může být rok, ale i 18 let od objevení se prvých symptomů.

U části pacientů (cca u 30 %) se SPS nacházíme současně inzulín-dependentní diabetes mellitus. Ještě o něco častější než klasický SPS je u pacientů s IDDM izolované postižení končetiny: stiff-leg syndrom. V rámci dalších auto­ imunitních onemocnění můžeme najít tyreoiditidu, perniciózní anémii, je popsána i kombinace s myasthenia gravis. V rámci paraneoplastických chorob je to karcinom mammy, avšak bez anti-GAD protilátek.

Při klinickém vyšetření v začátku choroby může být neurologický nález nenápadný, postupně je patrný vyšší svalový tonus, při vyšetření idiomus­ kulární dráždivosti lze pozorovat delší relaxační čas.

U pacientů s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou (PER) však můžeme nacházet kmenovou symptomatiku a poruchy autonomních funkcí.

Pokud existuje podezření na stiff-person syndrom, je namístě vyšetření protilátek proti GAD.

Krevní biochemismus je až na možnost nálezu zvýšené kreatinkinázy normální. Z laboratorních vyšetření je nutno se zaměřit na průkaz diabetu, perniciózní anémie, poruchy štítné žlázy. Dále pátrat po případné malignitě. MRI nebo CT, stejně jako EEG jsou přínosné pouze z diferenciálně-diagnostických důvodů, pro nemoc samu není žádný typický nález.

V likvoru je možno prokázat oligo­ klonální pruhy asi u 50 % pacientů se SPS a pokud se vyšetří anti-GAD protilátky, pak lze najít jejich zvýšený titr v 80 % případů. Lze detekovat i přímé snížení GABA proti kontrolám. U pacientů s PER se nachází pleiocytóza.

V jehlové elektromyografii je typický nález kontinuální aktivity motorických jednotek, běžné morfologie, současně v agonistech i antagonistech, bez např. myotonické reakce ap. Pacient není schopen střídat volní aktivitu s relaxací. V kondukční studii nejsou známky neuropatie.

Při transkraniální magnetické stimulaci byly motorické evokované potenciály 2–2,5krát vyšší než u kontrol následkem hyperexcitability kortexu způsobené ztrátou inhibice GABAergními neurony motorické kůry.

Nové technické možnosti při vyšetření magnetickou rezonanční spektroskopií dovolují, kromě vyšetření metabolitů s nejvyšším „peakem“, jako je kreatin, cholin, laktát a N-acetylaspartát, vyšetřovat i další metabolity: inositol, GABA, glutamin, glutamát ap. U pacientů s pozitivními titry anti-GAD protilátek včetně likvoru bylo prokázáno signifikantní snížení GABA v motorickém kortexu.

Informace o sekčních nálezech u pacientů se SPS chybějí. Předpokládá se však, že se jedná o čistě funkční postižení, aniž by byly indukovány nějaké histopatologické změny v mozku. U pacienta s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou byl nález chronické leptomeningitidy a encefalitidy s perivaskulárními infiltráty T a B-lymfocytů, plazmatických buněk a makrofágů. Dále byly popsány mikrogliální aktivace, astro­ glióza, ztráta neuronů. Postiženy byly všechny struktury od kortexu po kmen i mozeček.

Diferenciální diagnostika

V úvahu přicházejí různé choroby, charakterizované abnormními pohyby, či nervosvalová onemocnění s myotonickou symptomatikou. Při autosomálně dominantním typu dědičnosti se může jednat o hereditární hyperekplexii. Většina případů je však sporadických, nutno vyloučit např. chronický algický vertebrogenní syndrom, tetanus, myo­ klonické epileptické záchvaty, spasticitu u roztroušené sklerózy, degenerativní onemocnění bazálních ganglií s dystonickou složkou, idiopatickou torzní dystonii, neuromyotonii.

Léčba

V léčbě se obecně používají látky usnadňující GABAergní přenos a dále léky z okruhu imunomodulátorů a imunosupresiv.

Nejjednodušší a v začátku dostatečné je použití diazepinů (diazepam, lorazepam, klonazepam), popř. perorální baklofen. U všech těchto farmak se začíná nižší dávkou a podle tolerance se dávka zvyšuje tak, aby byl patrný efekt na klinické projevy a pa­ cient byl pokud možno minimálně tlumen (např. diazepam až 100 mg/den!). Intratekální aplikace baklofenu pumpou je namístě u závažnějších stavů.

Z imunosupresivní léčby se zkoušejí kortikoidy. Dobrý efekt přináší plazmaferéza a použití megadávek intravenózních imunoglobulinů, zde jsou uváděna schémata obdobná těm, jež se v neurologii používají v dalších indikacích, jako je myasthenia gravis, zánětlivé polyneuropatie ap. Z novějších přípravků jsou dobré reference při po­ užití vigabatrinu, tiagabinu a gabapentinu. Hypoteticky by byl k použití i botulotoxin, limitující je však vysoká dávka toxinu při aplikaci do mnoha velkých svalových skupin. V léčbě bolesti lze léčbu zahájit nesteroidními antirevmatiky, event. amitriptylinem a dalšími tricyklickými antidepresivy. Nezastupitelné jsou rehabilitace a ergoterapie.

Kazuistika

Naše pacientka je narozena roku 2000. Její matka byla v graviditě léčena inzulínem pro těhotenský diabetes, po porodu je kompenzovaná bez léčby i bez diety. Porod byl ukončen sekcí v termínu, porodní hmotnost byla 2950 g a skóre podle Apgarové 9-10-10. Dítě bylo 5 dní léčeno fototerapií pro hyperbilirubinémii při AB0 izoimunizaci a pro anémii dostalo transfúzi erymasy. Od počátku byly obtíže s příjmem potravy pro příznaky gastroezofageálního re­fluxu (RTG vyšetření pasáže jícnem neprokázalo překážku) při zvýšeném svalovém tonu až rigiditě. Dále byly popisovány úlekové reakce se ztuhnutím, tremorem, které se provokovaly hlukem, dotykem, manipulací.

Pacientka byla v 6 týdnech života přeložena k dovyšetření na naše oddělení. Klinický obraz byl nezvyklý, neodpovídal „běžnému“ hypertonicko-hyperexcitabilnímu syndromu. Byla přítomna nápadná rigidita, dítě bylo trvale jako plastiková panenka, s atakami ztuhnutí, s tremorem, křikem a vegetativním doprovodem při nejrůznějších podnětech. Vyšetření biochemické a vyšetření metabolických vad, laktátu v séru bylo normální, adnátní infekce negativní. Zobrazení CNS – SONO a CT byly v normě, EEG a oční vyšetření také. Lumbální punkce se nedařila pro rigiditu. Jediný významný byl nález zvýšených titrů protilátek proti GAD jak u matky, tak u dítěte, ve věku 2 měsíců (Imunologie KHS Ústí n. L.). Hodnota anti-GAD protilátek byla pozitivní, 2,353 index, s normou 0–1. Ostatní vyšetřené autoprotilátky (anti-Yo, Hu, Ri atd.) byly negativní. Diagnóza tak byla stanovena 2 týdny po přijetí na naše oddělení. Zahájili jsme léčbu klonazepamem, s příznivým efektem. Další kontrolní vyšetření anti-GAD protilátek bylo prováděno ve věku 6 měsíců: hodnota byla již nižší, 1,648 index, dále v 1 a ve 2 letech, kdy již byly hodnoty nízké, v normě. Matka měla 2 roky po porodu anti-GAD protilátky rovněž v normě. Dítě se pak vyvíjelo přiměřeně věku, avšak do obrazu hyperkinetického syndromu s poruchami pozornosti. Přestože jsme předpokládali, že by problémy měly zcela ustoupit, mívá občas prudký, nechráněný pád, většinou po úleku při zakopnutí právě při její trvalé hyperaktivitě, s úrazy hlavy. Nakolik se na tom podílí reziduum po nemoci, si nedovedeme vysvětlit. Zůstává proto nadále na léčbě klonazepamem. Neurologický nález má zcela normální.

Naše hypotéza je, vzhledem k sestupným hodnotám titru protilátek, že došlo k pasivnímu transplacentárnímu přenosu anti-GAD protilátek od matky. Případ transplacentárního přenosu anti-GAD protilátek byl rovněž publikován, avšak nebyly přítomny klinické známky onemocnění SPS.

Tímto sdělením upozorňujeme na vzácné, ne však zcela raritní onemocnění, svým průběhem závažné, ale s určitou šancí na zlepšení při adekvátní léčbě.

D. Šišková

Převzato z

Kolektiv autorů, Neurologie 2005. Praha: Triton 2005.

http://www.tridistri.cz



Autor: Redakce


Literatura:
Kolektiv. Neurologie 2005, Praha: Triton 2005

Design and code by webmaster