Detail hesla - Refrakterní revmatoidní artritida a její terapie

Refrakterní revmatoidní artritida a její terapie



Slovníková definice
Chronické, zánětlivé, systémové, autoimunitní onemocnění.

Plná definice

Typickým projevem RA je symetrická polyartritida spojená s ranní ztuhlostí kloubů a postupným vývojem deformací a deformit kloubů. RA značně zhoršuje funkci, vyvolává disabilitu a během 10 let invalidizuje až 50 % svých nositelů (1). Celkově zkracuje život svým nositelům o 7 – 10 let. RA postihuje asi 1 % populace. Při diagnostice každé časné revmatoidní artritidy je nutné ke zvolení optimální léčebné strategie vyhodnotit prognostické ukazatele, které by mohly svědčit pro nepříznivý vývoj, především o rozvoji erozivní (destruktivní) formy. Jde zejména o: přítomnost revmatoidních faktorů a/ nebo anti CCP protilátek, sdíleného epitopu, kontinuálně vysokých reaktantů akutní fáze, systémových příznaků a rychlý rozvoj erozí (2). Pojem refrakterní revmatoidní artritida je užíván po takovou RA, která nereaguje adekvátně na léčbu. Jde o klinický termín, který není zcela jednoznačně kvantifikován. Pojem refrakterní RA se také vyvíjí v čase. Před 20 lety znamenala refrakterní RA nemožnost tehdy dostupné léčby (např. tehdy dostupná DMARDs)), dnes pod tento termín zahrnujeme především nedostatečnou odpovídavost na současnou léčbu, tedy s důrazem na tzv. biologickou léčbu.

Terapie RA

Cíle léčby

Protože není zcela známa etiopatogeneze revmatoidní artritidy, není ani dostupná kauzální léčba. V současné době mohou být cíle léčby RA definovány takto:

  1. navodit remisi onemocnění
  2. snížit aktivitu nemoci, a tím:

- zmírnit bolesti pacienta

- uchovat funkční schopnosti

- zlepšit kvalitu života nemocných

- zpomalit nebo zastavit progresi destrukce kloubů

Těchto cílů by pokud možno mělo být dosaženo bez většího rizika závažných nežádoucích účinků pro pacienta za ekonomicky přijatelných podmínek.

Předpoklady správné léčby RA

Prvním předpokladem správné léčby revmatoidní artritidy je řádné a časné stanovení diagnózy nemoci. Přes určitou kritiku stále nejsou dostupná jiná kritéria než ACR, sestavená Arnettem a spol. v roce 1988 (3) (tab. 1). Velmi důležité je vzdělání praktických lékařů, internistů a ortopedů, v jejichž ordinacích se pacient s časnou RA může objevit, aby ho i při pouhém podezření ihned odeslali ke specialistovi – revmatologovi. Ten musí pacienta urgentně vyšetřit a vyjádřit se k diagnóze. Pokud je proces od iniciálních symptomů do stanovení diagnózy a zahájení účinné léčby (DMARDs, ebent. glukokortikoidy) delší než tři měsíce, výsledky terapie jsou již horší (4).

Druhým předpokladem správné léčby je iniciální posouzení aktivity RA a již existujícího morfologického postižení. ACR ve svých návodech na léčbu RA (5) doporučuje celou baterii vyšetření, která jsou uvedena v tabulce 2. Principiálně obsahují jak hodnocení subjektivních aspektů nemoci, tak i objektivní kloubní nález, laboratorní testy a rentgenové vyšetření. Kvantifikovat aktivitu nemoci je možné např. i pomocí oficiálních kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), které se nazývají DAS (Disease aktivity score). Výpočet skóre DAS je ukázán v tabulce 3 (6). Funkční stav může být ohodnocen pomocí valorizovaných dotazníků, jako je Arthritis Impact Measurement Scale – AIMS (7) nebo Health Assessment Questionnaire – HAQ (8).

Pro hodnocení účinnosti léčby se používají nejčastěji tzv. ACR-kritéria pro zlepšení, která mohou být definována jako ACR 20 (20 % zlepšení 5/7 ukazatelů) a analogicky ACR 50 a ACR 70 (9). Jednotlivá kritéria jsou uvedena v tabulce 4. Pacient tedy kritéria buď splní (a je tzv. responder), nebo nesplní (non-responder). Účinnost jednotlivých přístupů se pak hodnotí procentem tzv. responderů. (Nutno konstatovat, že ACR 20 odpovědí u klinických studií objektivně splní i 15-30 % pacientů po placebu.) Alternativním ukazatelem příznivé odpovědi může být např. změna v DAS > 1,2.

Tabulka 1

Klasifikační kritéria ACR pro diagnózu revmatoidní artritidy (Arnett et al., 1988 (3)

Kritéria Definice
   
ranní ztuhlost ranní ztuhlost okolo kloubů trvající nejméně jednu hodinu
   
artritida - tři nebo více kloubních skupin nejméně na třech ze 14 kloubních oblastí (pravý nebo levý PIP, MCP, RC, loket, koleno, kotník, MTP klouby) současně otok nebo výpotek pozorovaný lékařem
   
artritida kloubů ruky otok alespoň jedné z těchto oblastí – RC, MC nebo PIP
   
symetrická artritida současné postižení stejných kloubů na obou polovinách těla
   
revmatoidní uzly podkožní uzly nad kostními prominencemi nebo extenzorovými plochami okolo kloubů pozorované lékařem
   
sérový revmatoidní faktor důkaz jakoukoliv metodou, které výsledky nejsou pozitivní u více než 5 % populace
   
rentgenové změny rentgenové změny typické pro RA na zadopředním snímku ruky a zápěstí, které musí obsahovat eroze nebo dekalcinace v postižených kloubech nebo blízko nich

Tabulka 2

Vyšetření pacientů s RA na začátku léčby (upraveno dle ACR 2002 (5)

subjektivní hodnocení stupeň kloubní bolesti, trvání ranní ztuhlosti, únavnost, omezení funkce
   
klinické vyšetření oteklé klouby, palpačně citlivé klouby, mechanické problémy (instabilita, deformity, krepitus, ztráta pohybu), mimokloubní příznaky
   
laboratorní vyšetření sedimentace a CRP, revmatoidní faktory, krevní obraz, elektrolyty, jaterní testy, kreatinin, albumin, vyšetření moči, vyšetření stolice na OK, vyšetření synoviální tekutiny
   
další standardní dotazník na zhodnocení funkce (anpř.HAQ), celkové hodnocení aktivity lékařem, celkové hodnocení aktivity pacientem
   
zobrazovací metody rentgenové vyšetření rukou a nohou a event. postižených kloubů

Tabulka 3

Formulář pro zjištění DAS 28

žádná aktivita choroby vysoká aktivita
počet oteklých klubů (0-28) (sw28)  
počet bolestivých kloubů (0-28) (t28)  
FW  
VAS dle pacienta (0-100 mm) GH)  
DAS 28 = 0,56Öv28 + 0,28Ösw28 + 0,7l(FW) + 0,014GH  

sw – oteklé klouby

t – citlivé klouby

FW – sedimentace erytrocytů

GH – globální hodnocení pacientem

Kalkulace DAS –

automaticky na: http//www.das-score.nl/www.das-score- nl/DAS28calc.htm

ve formátu Excel:http//www.das-score.nl/www.das-score.nl/AS28-ne.xls

Hodnocení aktivity dle DSA 28:

remise – DAS 28<2,6

nízká aktivita – DAS > 2,8<3,2

střední aktivita – DAS > 3,2<5,1

vysoká aktivita – DAS 28≥5,1

K hodnocení rentgenové progrese se prakticky výhradně užívá tzv. Sharpova skóre nebo jeho modifikace podle van der Heide (10, 11).

Třetím předpokladem správné léčby je vyhodnocení negativních prognostických ukazatelů nemoci.

Studie ukazují, že pacienti s aktivní RA a s pozitivními RF mají až 70 % pravděpodobnost vzniku erozí v prvních dvou letech (12) a právě tito nemocní by měli být léčeni od začátku agresivnějšími postupy, které jsou schopné destrukci zpomalit či zastavit. Vyšší riziko erozí mají i pacienti s antiCCP protilátkami (13).

Tabulka 4

Ukazatele aktivity revmatoidní artritidy (srovnání kritérií ACR a EULAR – DAS 28)

Ukazatel aktivity ACR EULAR (DAS 28)
počet citlivých kloubů 68 28
počet oteklých kloubů 66 28
bolest na vizuální analogové škále + -
celkové hodnocení pacientem + +
celkové hodnocení lékařem + -
funkce + -
proteiny akutní fáze + +

Odpověď: ACR 20 (nejméně 20 % zlepšení počtu citlivých a oteklých kloubů a dále

20 % zlepšení tří z pěti dalších ukazatelů)

ACR 50 (zlepšení stejných ukazatelů o 50 %)

ACR 70 (zlepšení stejných ukazatelů o 70 %)

Odpověď u DAS 28: pokles DAS > 1,2

Nefarmakologická léčba

V terapii revmatoidní artritidy dnes jasně dominuje léčba farmakologická, nicméně léčba nefarmakologická má stále své místo v algoritmu terapie a představuje určitý bazální program pro každou RA.

Pacient by měl na začátku své nemoci dostat adekvátní informace o tomto onemocnění.

Součástí vzdělávacích programů může být i informace a instruktáž o pravidelném cvičení, jehož cílem je uchovat maximum kloubního pohybu, posílit svalové skupiny a uchovat funkční schopnost. Pravidelná účast na dynamickém či dokonce aerobním cvičení zlepšuje rozsah pohybů v kloubech, svalovou sílu, celkovou zdatnost a funkční schopnost i psychický stav pacienta a může být důležitá pro prevenci osteoporózy.

Farmakologická léčba revmatoidní artritidy

Farmakologická léčba revmatoidní artritidy se většinou skládá ze současného podávání nesteroidních antirevmatik (NSA), chorobu modifikujících léků RA, tzv. DMARDs, a glukokortikoidů.

Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika se podávají většinou jako iniciální lék při léčbě revmatoidní artritidy, ale i později v průběhu nemoci, pokud přetrvává bolest. NSA u revmatoidní artritidy jsou prokazatelně účinná ve smyslu zmenšení bolesti i zlepšení funkčních schopností a celkové kvality života nemocných. Neovlivňují však přitom aktivitu nemoci, nepotlačují reaktanty akutní fáze ani rentgenovou progresi nemoci. Jejich účinek je proto čistě symptomatický.

NSA bohužel mají i nezanedbatelnou toxicitu, přičemž nejdůležitější je gastrointestinální, která znamená především vznik žaludečních vředů a jejich komplikací. Tyto komplikace představují perforace, obstrukce a krvácení (PUB – perforations, ulcerations, bleeding). Riziko vzniku těchto komplikací je u pacientů s revmatoidní artritidou zhruba dvojnásobné oproti pacientům např. s osteoartrózou (14).

Jaké jsou příčiny? Pacienti s RA oproti pacientům s OA užívají nesteroidní antirevmatika častěji a po delší dobu, ve vyšších dávkách a až o 70 % více současně s glukokortikoidy, což jsou vše rizikové faktory NSA indukované gastropatie. Proto bychom se vždy měli snažit, aby spotřeba NSA u pacientů s RA byla co nejnižší. Rozhodně by nesteroidní antirevmatika neměla být jediným lékem RA, ani by neměla být podávána s určitou samozřejmostí nepřerušovaně a celoživotně.

Je-li podávání nesteroidních antirevmatik nutné, je vždy důležité u pacienta s RA zjistit riziko vzniku tzv. NSA indukované gastropatie. Pokud má pacient rizikové faktory, je možné ke klasickým NSA přidat některé léky, které prokazatelně snižují výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, včetně klinicky závažných komplikací. Jde o vysoké dávky H2-blokátorů (15), omeprazolu (16) nebo misoprostolu (17). Modernější alternativou je pak podání tzv. COX-2 specifických inhibitorů neboli koxibů. Tyto léky mají oproti neselektivními NSA prokazatelně nižší toxicitu, a to jak ve smyslu subjektivních symptomů a menšího výskytu endoskopicky prokazatelných lézí, tak i redukce PUB. Velké studie byly provedeny u RA především s celekoxibem (18) a etorikoxibem (19). Důkaz o větší gastrointestinální bezpečnosti koxibů splňuje dle pravidel „medicíny založené na důkazech“ kategorie I.

Toxicita v oblasti renální je však identická jako u neselektivních NSA (20). Kardiovaskulární toxicita je definitivně vyšší u rofekoxibu, který byl proto stažen z distribuce. Protože se regulační agentury domnívají, že může jít o efekt celé třídy koxibů (tzv. classe efekt), je při nasazování koxibů nutné u pacienta zvážit i anamnézu ischemické choroby či její rizikové faktory (21). Totéž platí i pro neselektivní NSA, protože údaje o jejich kardiovaskulární bezpečnosti při dlouhodobém podávání nejsou dostupné.

Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy

V současné době registrované chorobu modifikující léky (DMARDs – disease modifying drugs) v České republice jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

DMARDs registrovaná v České republice – nástup účinku a udržovací dávky
 
Lék Čas nástupu účinku Obvyklá udržovací dávka
     
hydroxychlorochin 2 – 6 měsíců 200 mg 2x denně
     
chlorochin 1 – 3 měsíce 250 mg 1x denně
     
sulfasalazin 1 – 3 měsíce 1000 mg 2-3x denně
     
metotrexát p.o.,i.m. 1 – 2 měsíce per os,nebo s.c., 7,5-20 mg/týdně
     
leflunomid 4 – 12 týdnů 20 mg denně, jestliže je tolerován jinak 10 mg denně
     
azathioprin 2 – 3 měsíce 50 – 150 mg denně
     
cyklofosfamid 2 – 3 měsíce 50 – 100 mg denně
     
soli zlata i.m 3 – 7 měsíců 25 – 50 mg za 2 – 4 týdny
     
cyklosporin 2 – 4 měsíce 2,5 – 5 mg/kg hmotnosti/den
     
D-penicilamin 3 – 6 měsíců 250 – 750 mg denně
     
adalimumab s.c. několik dní-12 týdnů 40 mg každý 2.týden
     
etanercept s.c. několik dní-12 týdnů 50 mg 1x týdně
     
infliximab i.v. několik dní-12 týdnů 3 – 7,5 mg i.v. ā 8 týdnů
     
rituximab i.v. několik dní-14 týdnů  1000 mg i.v. den 1 a 17, další léčba při vzplanutí

Z tabulky je patrné, že paleta DMARDs byla v posledních dvou letech obohacena o etanercept, infliximab, leflunomid, adalimumab a rituximab. Mezi často používané DMARDs patří z těch klasických hydroxychlorochin, sulfasalazin a metotrexát (22), podstatně méně se používají azathioprin, cyklofosfamid, soli zlata, D-penicilamin a cyklosporin.

Perzistentně aktivní revmatoidní artritida vede ke vzniku deformit, disabilitě a především časnějšímu úmrtí svých nositelů, protože bylo prokázáno, že moderní léčba DMARDs zpomaluje rentgenovou destrukci a vznik disability, je možné prohlásit, že léčba DMARDs má být zavedena u každého pacienta s aktivní RA (23).

Optimálním výsledkem léčby DMARDs je docílení remise, což se ovšem v praxi zdaří v méně než 10 % případů. Z uvedeného vyplývá, že určitá míra aktivity přetrvává, a proto je nutné podávat DMARDs kontinuálně, někdy i po celý život.

Je ovšem nutné konstatovat, že doporučení, jak postupovat v případě remise či stavu „velmi nízké aktivity“ (pracovní komise EULAR pracuje na definici tohoto pojmu), stejně nejsou dostupná. V dané situaci jsou tyto alternativy: a) pokračovat v podávání DMARDs v nezměněné dávce, b) redukovat dávku či prodloužit interval aplikace DMARD, c) DMARD vysadit. Pro uvedené alternativy neexistují objektivní data.

Výběr jednotlivých DMARDs

Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují výběr DMARDs pro jednotlivého pacienta (22): jejich relativní účinnost, rychlost nástupu účinku, způsob aplikace, nároky na monitorování, výskyt nežádoucích účinků a zvláště výskyt potenciálně závažných nežádoucích účinků, cena léčby a pochopitelně i přání pacienta. Lékař musí samozřejmě zvážit i další faktory: aktivitu nemoci, prognostické faktory, současně přítomné další onemocnění, spolupráci (kompliance) pacienta. Odborné znalosti a zkušenosti revmatologa jsou při výběru DMARDs základním pilířem další úspěšné léčby pacienta.

Při zvážení účinnosti, toxicity a nákladů většina revmatologů aplikuje u revmatoidní artritidy s nižší aktivitou jako první hydroxychlorochin nebo sulfasalazin. V případě vyšší aktivity bývá prvním DMARDs metotrexát, v případě jeho kontraindikací či nesnášenlivost i některé další DMARDs (např. zlato, penicilamin, leflunomid). V případě velmi vysoké aktivity RA je možné i v časné fázi použít kombinaci více DMARDs, přičemž součástí této kombinace je zpravidla metotrexát. Aplikace biologických léků jako prvních v pořadí se sice ve studii osvědčila (22), nicméně při zvážení všech aspektů léčby biologickými léky, zvláště pak cenových, nelze tento postup v dané chvíli doporučit.

Hydroxychlorochin (HCQ) – Účinnost HCQ u časné mírné RA prokázaly i nové metodologicky kvalitní studie (24, 25). HCQ má určitý vliv na další průběh revmatoidní artritidy, ale nezpomaluje její rentgenovou progresi (26). HCQ je bezpečný; nejzávažnější komplikaci – ireverzibilní makulopatii – lze předejít jednak pravidelným oftalmologickým monitorováním, jednak nepřekračováním dávek 6 mg/kg hmotnosti a den (27). Nástup účinků je opožděný – 3 – 6 měsíců. HCQ se velmi osvědčil v kombinacích DMARDs, zvláště v kombinaci s MTX a ještě více v trojkombinaci HCQ, SAS a MTX (28).

Sulfasalazin (SAS) – SAS na rozdíl od HCQ zpomaluje rentgenovou progresi revmatoidní artritidy (29). Nástup účinku SAS je oproti HCQ také rychlejší – často již za jeden měsíc, a do čtyř měsíců by jeho účinnost měla být jasně průkazná (30). Snášenlivost SAS je oproti HCQ mírně horší. Většinou jde o gastrointestinální příznaky v prvních týdnech léčby, které lze snížit postupným zvyšováním dávky na začátku léčby. Vliv na krevní obraz se může objevit kdykoliv, a proto léčba SAS vyžaduje pečlivé monitorování. Doporučujeme ho tedy i v situacích, kdy není jednoznačně možné diferenciálně diagnosticky odlišit incipientní RA a spondylartritidu. (Naopak v situaci diagnostických rozpaků mezi RA a SLE je výhodnější HCQ.)

Metotrexát (MTX ) – Metotrexát prokázal svoji účinnost u časné i pozdní a také u silně aktivní revmatoidní artritidy (31). Po aplikaci MTX byl prokázán rovněž zpomalující vliv na rentgenovou progresi RA (32). Nástup účinku po MTX je rychlejší než po tradičních DMARDs. Observační studie také prokázaly, že pacienti léčení MTX zůstávají na léčbě až dvakrát déle než při léčení ostatními DMARDs (33). Pacienti užívající MTX častěji přerušují léčbu pro nežádoucí účinky, než pro nedostatek účinnosti.

Hepatotoxicita metotrexátu může být problémem, ale při respektování např. návodů na monitorování bezpečnosti léčby ACR (34) je výskyt závažných hepatopatií velmi vzácný. Výskyt některých nežádoucích účinků (hepatotoxicita, nauzea, stomatitida, průjem a možná i alopecie), je možné snížit současnou aplikací kyseliny listové (35). Plicní toxicita MTX se může objevit kdykoliv a po jakékoliv dávce. Je velmi vzácná, ale je nutné na ni myslet. Po MTX nebyl prokázán vyšší výskyt nádorů; je však teratogenní a u žen ve fertilním věku je nutno požadovat zavedení účinné antikoncepce.

Metotrexát má tedy jednoznačně příznivý poměr účinnost/riziko. Když k tomu připočteme nízkou cenu, výhodnou formu aplikace jednou týdně a přijatelné nároky na monitorování, je snadno pochopitelné, proč se stal nejpoužívanějším DMARD dnešní doby. Podíl MTX z celkově používaných DMARDs činí 60 – 80 %.

Metotrexát je také nejčastější součástí kombinované léčby DMARDs, ať již s léky klasickými, či biologickými. Infliximab se dokonce povinně musí podávat s MTX. Touto kombinací se jednak potencuje účinek, jednak MTX snižuje imunogenitu infliximabu (36). V klinické praxi je často MTX poddávkován.

Leflunomid – Několik randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo účinnost leflunomidu v léčbě revmatoidní artritidy. Ve studiích byl leflunomid stejně účinný jako sulfasalazin (37) nebo metotrexát (38, 39). Nástup účinku je poměrně rychlý, vliv na funkční schopnosti a kvalitu života nemocných je lepší než u srovnávacích DMARDs. Leflunomid má vliv také na rentgenovou progresi, a to v obdobném rozsahu jako MTX a SAS (40).

Nejčastějšími důvody pro ukončení léčby jsou průjem, alopecie a změny v krevním obrazu. Hepatotoxicita ve III. fázi klinického zkoušení nebyla vyšší než u srovnávacích DMARDs (MTX a SAS).

Leflunomid se stal alternativou monoterapie revmatoidní artritidy k metotrexátu, a to u pacientů, kteří MTX buď nesnášejí, nebo u nich nemá dostatečný účinek. Některé studie ukazují i na přijatelný bezpečnostní profil leflunomidu v kombinacích např. s MTX (41).

Azathioprin, de-penicilamin, cyklosporin a soli zlata se dnes používají výjimečně.

Biologická léčba

Blokátory antiTNF

Mechanismus účinku, farmakokinetika a farmakologie

Blokáda TNF- a je v zásadě možná dvěma základními způsoby. První možností jsou monoklonální protilátky proti TNF- a . Chimerická monoklonální protilátka proti TNF- a se nazývá infliximab a plně humánní monoklonální protilátka proti TNF- a pak adalimumab. Druhým způsobem blokády TNF- a je podání solubilního receptoru p75, který se nazývá etanercept. Charakteristiky jednotlivých TNF- a blokátorů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6

Farmakokinetika TNF blokujících léků

  Etanercept Infliximab Adalimumab
       
třída solubilní IgG, TNF-α receptor chimerická monoklonální protilátka humanizovaná monoklonální protilátka
       
vazebný cíl TNF-a TNF-a, LT-a TNF-a
       
poločas 4,8 dne 8 – 9,5 dne 12 – 14 dní
       
aplikace 25 mg s.c. 2x týdně 3-10 mg/kg hmotnosti i.v. každých 8 týdnů 40 mg s.c 1x za 2 týdny
       
vazebná afinita 1010 1,8 x 109 2,3 x 1010
       
způsob aplikace monoterapie etanercept nebo etanercept + MTX infliximab + MTX monoterapie adalimumab nebo adalimumab + MTX
Tabulka 7

 

Charakteristika a indikace TNF blokujících léků

Látka   Charakteristika   Souhlas FDA k použití u RA   Stav v ČR   Obvyklé dávkování   Indikace u RA
                     
Etanercept (ENBREL)   Lidský p75 TNF receptor vázaný na Fc část imunoglobulinové molekuly   listopad 98   Lék je registrován a k dispozici pro stanovený počet pacientů v centech anti-TNF léčby   2x týdně 25 mg s.c   Redukce projevů RA, inhibice progrese strukturálního poškození, zlepšení fyzických funkcí u pacientů se středně až silně aktivní RA. Může být použit samostatně nebo v kombinaci s metrotrexátem u pacientů, kteří na něj neodpovídají. Redukce projevů středně až silně aktivní polyartikulární JIA u pacientů, kteří nemají dostatečnou odpověď na léčbu jedním nebo více léky modifikujícími průběh choroby.
                     
Infliximab (REMICADE)   Monoklonální chimerická anti-TNF protilátka   listopad 99   Lék je registrován a k dispozici pro stanovený počet pacientů v centrech anti-TNF léčby.   3 mg/kg i.v. v týdnech 0, 2, 6 a dále pak každých 8 týdnů   V kombinaci s metotrexátem je indikován pro redukci projevů, inhibici strukturálního poškození a zlepšení fyzických funkcí u pacientů se středně až silně aktivní RA, kteří neměli dostatečnou odpověď na metotrexát.
                     
Adalimumab (HUMIRA)   Monoklonální plně humánní anti-TNF protilátka   leden 03 FDA, září 03 EMEA   Lék je registrován a k dispozici pro stanovený počet pacientů v centrech anti-TNF léčby.   1x za 2 týdny 40 mg s.c.   Redukce projevů RA, inhibice progrese strukturálního poškození u dospělých pacientů se středně až silně aktivní RA, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu jedním či více léky modifikujícími průběh choroby. Může být použit samostatně nebo v kombinaci s metotrexátem či jinými léky modifikujícími průběh choroby.

Tabulka 8

Zásadní randomizované kontrolované studie s TNF- a blokujícím léky + MTX oproti placebu

  Etanercept (Weinblatt et al.) Infliximab
(Maini et al.)
Adalimumab (Weinblatt et al.)
trvání RA 13 let 8 let 12,3 roku
průměrná dávka MTX 19 mg/týden 15 mg/týden 16,8 mg/týden
počet pacientů 89 428 271
počet oteklých kloubů na začátku 17 20 17
počet citlivých kloubů na začátku 28 32 30
% odpovědi ACR 20 71 % etanercept, vs. 27 % placebo 50 % infliximab, vs. 20 % placebo 67,2 % adalimumab, vs. 14,5 % placebo

Infliximab – Zásadní důkaz o účinnosti infliximabu přinesly randomizované kontrolované studie (tabulka 8) (42, 43,44). Do studií byli zařazováni pacienti, kteří měli velmi silně aktivní RA, a to i přes stabilizovanou a relativně vysokou dávku metotrexátu. byli randomizováni do skupin: placebo (monoterapie MTX) a MTX + infliximab 3 mg/kg hmotnosti po 4 či 8 týdnech nebo 10 mg/kg hmotnosti po 4 a 8 týdnech. Primární kritérium bylo splněno v 50 % oproti 20 % po placebu a bylo dosaženo proporcionálně vyššího počtu výraznějších odpovědí (ACR 50, 70).

Nástup účinku je obvykle velmi rychlý a razantní. Dochází k velmi rychlému potlačení reaktantů akutní fáze, snížení počtu aktivních kloubů a ke zlepšení funkce a kvality života. Velice zásadní je však především to, že dochází ke zpomalení až prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnění. To je velmi důležité, protože je známo, že paralelně se zvyšujícím se strukturálním postižením se zhoršují i funkční schopnosti pacienta.

Infliximab se aplikuje současně s metotrexátem. Infliximab je totiž chimerická molekula, obsahuje myší Fab-část imunoglobulinu a může vyvolávat vznik myších protilátek (HACA). Výskyt HACA-protilátek je podstatně nižší u pacientů léčených současně metotrexátem než u pacientů na monoterapii (21 % vs. 7 %) (43)

Oficiální indikace infliximabu u RA v současné době zní: V kombinaci s MTX je indikován pro redukci příznaků a projevů, inhibici progrese strukturálního poškození a zlepšení funkční schopnosti pacientů se střední až těžkou RA, kteří neměli adekvátní odpověď na metotrexát. Oficiální doporučená dávka je 3 mg/kg s možností titrace dávky do 7,5 mg/kg. Doporučené intervaly jsou v týdnech: 0, 2, 6 a dále po 8 týdnech.

Efekt léčby je doporučeno hodnotit pomocí standardizovaných ukazatelů aktivity RA, jako je např. DAS (disease aktivity index), který zahrnuje počet citlivých a oteklých kloubů, reaktanty akutní fáze a pacientovo hodnocení (45). Efekt léčby infliximabem by měl nastoupit mezi 8. – 12. týdnem. U pacientů bez efektu je doporučeno v léčbě nepokračovat.

Efekt léčby infliximabem se dociluje v 70 – 80 % případů. U pacientů s ne zcela dostatečným efektem terapie je možné buď zvýšit dávku (na 5 – 6 mg/kg hmotnosti), anebo zkrátit interval aplikace (např. na šest týdnů). Po vysazení léčby část pacientů exacerbuje (obvykle v intervalech několika měsíců) a je nutné opět zahájit léčbu.

Etanercept – Nejdůležitější studií s etanerceptem (ETA) v kombinované léčbě s MTX je práce Weinblatta a spol. (46). Do studie byli opět zařazeni pacienti s nedostatečným efektem léčby metotrexátem (15 – 25 mg týdně). Primárního kritéria (ACR 20) bylo dosaženo u 71 % oproti 27% po placebu a procentuálně vyšší odpověď byla dosažena i u vyšších ukazatelů (ACR 50, 70) (tab. 8).

Etanercept byl zkoušen i jako monoterapie proti placebu, tyto studie potvrdily jeho vysokou účinnost (tab. 9) (47) Ve studii u časné RA byl zkoušen rovněž proti metotrexátu (48). Etanercept byl z hlediska klinických ukazatelů po šesti měsících účinnější než MTX a rozdíl u ACR 20 byl statisticky významný (p = 0,02). Docházelo i ke statisticky významnému zpomalení rentgenové progrese oproti MTX.

Tabulka 9

Zásadní randomizované, kontrolované studie anti TNFα blokujícími léky oproti placebu



Etanercept
(Moreland (13)

Adalimumab (Burmester (17))
Trvání nemoci (roky)
12
11
Trvání studie
6 měsíců
6 měsíců
Počet pacientů
246
544
Počet oteklých kloubů na začátku 25
20
Počet citlivých kloubů na začátku 35
34
% odpovědi ACR 20
59 % ETA vs 11 pl
46 % adalimumab vs 19 % pl
% odpovědi ACR 50
40 % ETA vs 5 % pl
22 % adalimumab vs 8 % pl
% odpovědi ACR 70
15 % ETA vs 1 % pl
12 % adalimumab vs 2 % pl

Zkušenosti s aplikací etanerceptu u RA jsou již více než pětileté (49). Efekt léčby přetrvával u pacientů (n = 2054) i po pěti letech (80 %). Po této době zůstávalo na léčbě 71 % pacientů, což je jistě vynikající (u klasických DMARDs s výjimkou MTX se toto číslo pohybuje kolem 10 – 20 %). Studie TEMPO prokázala, že kombinace etanercept + MTX je účinnější než monoterapie MTX i ETA. Byla zjištěny negativní změny Sharpova skóre. Diskutuje se o tom, znamená-li to hojení erozí (50).

Etanercept se prakticky nejčastěji používá dávkování 50 mg 1x týdně a přípravek si pacient aplikuje sám doma subkutánně.

Adalimumab – Nejdůležitější studie s adalimumabem byla publikována v roce 2003 a nazývá se ARMADA (51). Šlo opět o kombinovanou léčbu, do které byli zařazeni pacienti s nedostatečným efektem metotrexátu (tab. 7). Studie trvala 24 týdnů a primárního cíle (ACR 20) dosáhlo 67,2 % pacientů oproti 14,5 % na placebu (dávka 46 mg každý druhý týden). Kritéria ACR 50 docílilo 55 % pacientů na adalimumabu oproti 8,1 % na placebu (respektive na MTX + placebu). Odpověď na léčbu byla rychlá a u většiny pacientů nastala již po první injekci. Adalimumab byl zkoušen paralelně v kombinacích s metotrexátem nebo jako monoterapie. Ve studii Burmestra byl adalimumab podáván bez MTX a odpovědi ACR 20 bylo dosaženo ve 46 % oproti 19 % po placebu (p < 0,001) (52) (tab. 9). Rentgenová progrese byla prakticky úplně zastavena.

Mezinárodní skupina, která připravuje každý rok konsenzus jako oficiální dokument v oficiálním časopise EULAR, konstatovala, že přestože zatím neexistují žádné přímé srovnávací studie, je nutné považovat všechny tři TNF- a blokující léky za rovnocenné. Význam přechodu z jednoho typu preparátu na druhý zatím není znám. Je pravděpodobné, že současné podávání MTX zvyšuje účinnost všech těchto preparátů.

Česká revmatologická společnost publikovala svoje návody na léčbu revmatoidní artritidy TNF blokujícímí léky, její indikační kritéria jsou uvedena v tab. 10.

Tabulka 10

Indikační kritéria pro aplikaci TNFα blokujících léků u revmatoidní artritidy České revmatologické společnosti

Bečvář R a spol., Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Účinnost a strategie léčby. Čes.Revmatol. 2007; 2: 73-90.

K terapii TNFα blokující léčbu je indikován nemocný s diagnózou aktivní RA, nebo polyartikulární formy JIA u dospělých za těchto podmínek:

  1. Aktivita RA je vysoká (DAS > 5,1), přestože byly aplikovány nejméně 1 DMARDs v minulosti, z nichž jeden byl MTX nejméně v dávce 20 mg týdně (pokud to nemocný toleroval).
  2. Po 12 týdnech aplikace se pokračuje v léčbě pouze u pacientů, kteří mají pozitivní odpověď na léčbu (pokles DAS > 1,2 oproti výchozí hodnotě).
  3. Pokud neexistují žádné kombinace a byl proveden aktivní skríning k vyloučení latentní tuberkulózy.

Klinická aplikace TNF biologických léků u revmatických onemocnění

Indikace u revmatoidní artritidy v České republice

Pro indikaci TNF blokujících léků u revmatoidní artritidu platí následující základní pravidla:

1. Léky blokující TNF jsou indikovány u pacientů s RA, kteří nedostatečně odpovídají na léčbu minimálně jedním lékem modifikujícími průběh choroby. Měl by jim být metotrexát. DMARDs musí být podávány po dostatečně dlouhou dobu (6 měsíců) a, pokud jsou tolerovány, v dostatečné dávce (např. u dospělých sulfasalazin 3 g denně, metotrexát 20 – 25 mg týdně, leflunomid 20 mg denně; u dětí ekvivalentní dávky). Indikace se týká i polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy po 18. roce věku. Pro dětské pacienty (4-17 let) s polyartikulární JIA je indikován zatím pouze etanercept. U pacientů, u nichž jsou DMARDs kontraindikovány, může být za výjimečných okolností zvážena terapie TNF blokující látkou jako první léčba.

2. Aktivita choroby musí být hodnocena jako vysoká (pomocí DAS 28 skóre ≥ 5,1) (45).

3. Látky blokující TNF mohou být přidány k metotrexátu, případně jinému léku modifikujícímu průběh choroby, či použity samostatně. V tomto aspektu existují však určité rozdíly (podrobnosti jsou v tabulce 6).

4. Zatím nebylo prokázáno, že by některý z léků blokujících TNF byl účinnější než jiný preparát z této skupiny, a neexistuje tedy důvod k doporučení látky, která by měla být používána prioritně. Byly však popsány individuální rozdíly mezi pacienty v reaktivitě na různé TNF-inhibitory, takže není vyloučeno, že pacient nereagující na jeden lék blokující TNF bude mít dobrou odpověď na léčbu jiným přípravkem.

5. Pacienti s relapsem, u kterých byla v minulosti ukončena léčba určitým preparátem, který vedl k remisi, by nejdříve měli být léčeni tímto přípravkem.

Léčebné použití

Léčba biologickými léky by měla vést k významnému zlepšení. To by mělo být dokumentováno poklesem aktivity (pokles DAS 28 alespoň o ≥ 1,2) během 8 až 12 týdnů léčby a toto zlepšení by mělo být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu osmi týdnů. Pokud je odpověď na léčbu jen částečná, je možné, že zvýšení dávky či zkrácení intervalu přinese další zlepšení. To se týká především infliximabu (53).

Údaje o použití biologických látek v těhotenství nejsou dostatečné, aby bylo možné výslovně doporučovat pokračování léčby. U pacientek, které otěhotněly a pokračovaly v podávání TNF blokujících látek, nebyly nalezeny odchylky v počtu porodů ani spontánních či terapeutických potratů proti normální populaci.

Postup v případě chirurgického výkonu u pacienta s anti-TNF léčbou není jasný pro absenci dostatečného množství prospektivně sbíraných údajů. Podle ústního doporučení lékařů s největší zkušeností s touto terapií je vhodné plánovaný chirurgický zákrok směrovat do období mezi infuzemi infliximabu, tedy asi měsíc po poslední infuzi, či v případě etanereptu a adalimumabu vynechat na krátkou dobu před zákrokem léčbu a započít znovu v odstupu 1-2 týdnů.

Ukončení léčby

Pacienti nereagující na léčbu TNF blokujícími léky by měli léčbu ukončit. Kritériem je pokles DAS alespoň o 1,2 během tří měsíců léčby. Většina pacientů by měla odpovědět na terapii během tohoto období, i když občas se vyskytnou nemocní, u nichž nastane významné zlepšení až po delším časovém intervalu. Braun navrhuje interval alespoň dva měsíce (54), nicméně křivky ukazující počet nemocných splňujících kritéria zlepšení většinou jasně stoupají do třetího měsíce podávání a oplošťují se až po tomto intervalu. Proto volíme tento interval. Zlepšení by mělo být udržováno i v následujícím období a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve dvou po sobě následujících návštěvách v odstupu jednoho až dvou měsíců, léčba by měla být ukončena.

Vyšetření a kontraindikace

Pro vyšetření a kontraindikace pacientů podstupujících TNF blokující léčbu platí tato základní pravidla:

1. Všichni pacienti by měli být před začátkem léčby komplexně klinicky vyšetření, měli by mít proveden RTG plic a RTG rukou a nohou. Měla by být provedena také základní laboratorní vyšetření.

2. Nemocní s akutní či chronickou infekcí, zvláště tuberkulózou, by neměli být těmito preparáty léčeni, pokud není infekce potlačena (postup u TBC určuje speciální oddíl textu). Podobně jsou kontraindikováni i pacienti s demyelizačním onemocněním, případně s malignitou. Opatrnost je nutná u pacientů se sklonem k cytopeniím. Léky by neměly být podávány též nemocným s městnanou srdeční nedostatečností NYHA III, IV. Všechny tyto stavy by měly být před podáváním TNF blokující léčby vyšetřeny a posouzeny.

3. Kontraindikace je nutno sledovat podle příbalových letáků jednotlivých přípravků a je nutné je striktně dodržovat (kontraindikace a především upozornění se mohou v příbalových letácích měnit v souvislosti s tím, jak se rozšiřují znalosti o účinnosti těchto preparátů!).

Další sledování

Zařazení pacientů do registru léčených TNF blokujícími léky je nedílnou součástí terapie. Sledování krátkodobých i dlouhodobých účinků léčby a jejích případných toxických dopadů je jednoznačně doporučeno revmatologickými asociacemi i v evropských zemích i v USA, včetně ACR, EULAR, FDA i EMEA. Formují se celoevropské registry a registr v USA. Jen tak bude možné z dlouhodobého hlediska ohodnotit přínos a rizika této nákladné léčby. Česká revmatologická společnost (ČRS) reagovala na tyto pochopitelné požadavky a iniciovala vytvoření českého registru pacientů léčených TNF blokujícími léky.

Bezpečnost TNF blokující léčby

Nejdůležitější potenciální rizika, která jsou asociována s TNF blokující terapií, zahrnují infúzní reakce nebo reakce v místech vpichu, infekce, autoimunitní projevy, neurologické projevy, a to zejména typu demyelizačních onemocnění, malignity, hematologické komplikace s pancytopenií a městnané srdeční selhání.

Infúzní reakce a reakce v místech vpichu

Infuzní reakce a reakce v místech vpichu jsou asociovány s imunogenitou preparátů a jsou většinou jen mírné. Vzácně se mohou vyskytnout závažné reakce, především při intravenózní aplikaci infliximabu, které vyžadují intenzivní terapii a jsou absolutní kontraindikací dalšího podávání. Tyto příhody jsou způsobeny hlavně hypersenzitivní reakcí na myší protein, jenž je obsažen v imunoglobulinové molekule infliximabu. Myší část chimerické molekuly infliximabu je zodpovědná za možnou indukci tvorby protilátek (HACA – human antichimeric antibodies), která může vést ke snížení účinnosti léčby. Z tohoto důvodu je při léčbě infliximabem indikovaná současná aplikace metotrexátu, který tvorbu protilátek proti infliximabu tlumí (42, 43). Toto platí pro revmatoidní artritidu.

U plně humánní monoklonální protilátky TNF- a -adalimumabu je problém imunogenity redukován, nicméně může dojít ke tvorbě idiotypových protilátek, které mohou mít minimální vliv na snížení účinnosti (celková frekvence protilátek proti adalimumabu byla 5,5 % při monoterapii a prakticky 0 % v kombinaci s metotrexátem; ACR 20 byla redukována při monoterapii na 41,9 % proti 45,3 % při kombinaci).

Při terapii etanerceptem je nejčastěji udáván vznik lokální reakce v místě aplikace. Vzácně byl popsán vývoj akutní difuzní erytematózní reakce kůže s vývojem papulárních lézí po podání několika dávek etanerceptu. Histologicky byly prokázány změny typické pro akutní diskoidní lupus. Dále bylo popsáno několik případů leukocytoklastické nekrotizující vaskulitidy, která se objevila na kůži pacientů v místech, kde dosud nebyl etanercept aplikován. V několika případech byl po podávání etanerceptu popsán výskyt urtikariální reakce na extenzorové ploše horních končetin.

Autoimunitní projevy

Při blokádě TNF byl popsán vznik antinukleárních protilátek (11-62 %) a pozitivita dsDNA protilátek (6-15 %), zcela výjimečně s vyvoláním lupus-like syndromu. Z hlediska četnosti a závažnosti vznik autoimunitní reakce větší praktický problém. pacienti, u kterých se projeví známky lupus-like syndromu, ukončí léčbu. U ostatních, kteří mají pouze autoimunitní laboratorní fenomén, léčba pokračuje. Z hlediska vztahu TNF a jeho role v aktivaci B-lymfocytů a v tvorbě autoprotilátek jde o jev velmi zajímavý, který napovídá o možném významu TNF v mechanismu indukce tolerance.

Neurologické komplikace

Mezi závažné neurologické komplikace této terapie lze zařadit výskyt demyelinizačních chorob typu roztroušené sklerózy a záchvatových onemocnění. Vzácně byla popsána i neuritida optiku, retrobulbární neuritida a periferní neuropatie. Proto je doporučováno neaplikovat TNF blokující léčbu nemocných s anamnézou demyelizačního onemocnění, zejména roztroušené sklerózy, a u rizikových pacientů průběžně sledovat MR mozku. Pokud se taková komplikace vyskytne, je nutné TNF blokující léčbu ukončit.

Hematologické komplikace

Bylo popsáno několik případů pancytopenie a apoetické anemie. Vztah k TNF blokující léčbě je nejasný, nicméně dokud nebudou přesně známy souvislosti mezi těmito stavy a blokádou TNF, doporučuje se léčbu při výskytu cytopenie raději ukončit.

Kardiovaskálurní komplikace

Zvláštní situace se týká městnaného srdečního selhání. Při těchto stavech byly nalezeny vyšší hladiny TNF, které přispívají k celkové i srdeční kachexii, únavě, dysfunkci myocytů a změnám základních myokardiálních bílkovin. Léčba pomocí blokády TNF se však ukázala jako neúčinná a byla v případě etanerceptu předčasně ukončena, s nevýznamnou tendencí ke zhoršení. Vysoké dávky infliximabu (10 mg/kg) byly asociovány se zvýšeným rizikem zhoršení městnavého srdečního selhání a se zvýšenou mortalitou u takovýchto nemocných.

Pro zvýšené riziko zhoršení městnavého srdečního selhání v souvislosti s dávkami infliximabu 5 mg/kg a etanerceptu 25 mg 2x týdně nejsou žádné důkazy. V randomizovaných kontrolovaných studiích s blokátory TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) nebyla nalezena zvýšená frekvence městnavého srdečního selhání ve srovnání s placebem. FDA doporučuje při podávání látek blokujících TNF u městnavého srdečního selhání opatrnost, zejména jsou-li dosahovány dávky infliximabu větší než 5 mg/kg či etanerceptu 3x týdne 25 mg.

Karcinogenita

Výskyt neoplazma jiných než lymfomů nepřevyšuje u nemocných s revmatoidní artritidou léčených TNF-inhibitory frekvenci u srovnatelné populace.

Výskyt lymfomů je u nemocných s revmatoidní artritidou obecně asi dvakrát až třikrát vyšší. Incidence se liší podle aktivity. Beacklund a spol. (55) nalezli OR (odds ratio) = 1,0 u pacientů s RA s nízkou aktivitou; OR = 5,4 u pacientů se střední, OR = 25,8 u pacientů s vysokou aktivitou RA. Analýza pacientů s RA dostávajících inhibitory TNF ukazuje 2,3 – 6,3 násobně zvýšené SIR (standard incidence ratio). To je tedy více než u běžné populace, ale nejspíše stejně jako pacientů s RA, kteří jsou kandidáti pro tuto léčbu z hlediska aktivity. (56)

Infekční komplikace

TNF blokující léčbu často doprovázejí infekce. Jsou většinou mírné, nicméně mohou se vyskytnout i závažné bakteriální, virové či myotické infekce. Není však jasné, zda je jejich frekvence vyšší než u srovnatelné populace pacientů s revmatoidní artritidou, kteří jsou léčeni pouze běžnými DMARDs nebo glukokortikoidy.

Mezi infekční komplikace se řadí hlavně infekce horních cest dýchacích a sinusitida. Jako méně časté infekční komplikace se objevují pyelonefritida, pneumonie, celulitida a sepse. Vzácněji byly zjištěny histoplazmóza, listerióza, aspergilóza, kryptokoková infekce a kokcidiomykóza.

K rizikovým faktorům pro vznik infekce patří pobyt v endemické oblasti, dlouhodobá terapie glukokortikoidy, zejména při dávkách větších než 15 mg denně, a terapie imunosupresivy. Vyšší riziko vzniku infekce je také u pacientů s některou ze závažných chorob, které se u nemocných případně vyskytují souběžně a nezávisle s revmatickou chorobou jako je diabetes mellitus, chronická renální insuficience, pozitivita na HIV, silikóza plic a malignita. U pacientů, kteří trpí akutní nebo chronickou infekcí (sinusitida, pyelonefritida, bronchiektázie, recidivující septické stavy, osteomyelitida, infekce endoprotézy atd.), se nedoporučuje TNF blokující léčbu zahajovat nebo je nutné ji přerušit, dokud se nepodaří infekci eradikovat.

Tuberkulóza

Nejzávažnější infekční komplikací, která je současně i nejzávažnějším nežádoucím účinkem TNF blokující léčby, a to zejména terapie infliximabem, je výskyt tuberkulózy (tab. 11) (57). TNF- a se u myších modelů podílí na normální protizánětlivé imunitní reakci na infekci TBC, což vede k aktivaci mikrofágů a vzniku granulomu. Blokádou efektu TNF- a při léčbě infliximabem dojde tudíž i k blokádě zmíněného fyziologického obranného účinku TNF- a , a tím i ke zvýšení rizika manifestace latentní infekce TBC.

Obecný výskyt tuberkulózy je udáván v různých zemích různě. Často se cituje 15 případů na 100 000 obyvatel, což platí v některých evropských zemích (v ČR to bylo v roce 2000 13,1/100 000). V USA je incidence menší – 5,8/100 000, poslední údaje např. ze Španělska udávají naproti tomu 21/100 000, což je 3-5x větší incidence než v některých evropských zemích či v USA.

Tabulka 11 ukazuje údaje o výskytu TBC u pacientů s RA léčených antagonisty TNF, které byly publikovány na stránce American College of Rheumatology a jsou datovány k poslednímu čtvrtletí 2002. K březnu 2003 bylo oznámeno 242 případů TBC asociovaných s podáním infliximabu a 18 s podáním adalimumabu (FDA schůze
3. března 2003). Velmi varovná byla čísla ze Španělska, kde před započetím kontroly pacientů před TNF blokující léčbou byla frekvence 17 případů na 1540 pacientů! (58).

Tabulka 11

Tuberkulóza u pacientů s revmatoidní artritidou léčených antagonisty TNF

    Etanercept Infliximab Adalimumab
Počet pacientů   150 000 200 000 2 500
         
Expozice léku (pacientské roky)   230 000 230 000 4 900
         
Počet TBC případů   38 172 13
         
Geografická distribuce užití léků - USA   90% 64% 60%
         
Geografická distribuce užití léků - MIMO USA   10% 36% 40%
         
Geografická distribuce výskytu TBC - USA   20 (52%) 55 (32%) 3 (23%)
         
Geografická distibuce výskytu TBC - MIMO USA   18 (48%) 117 (68%) 10 (67%)
         
Doba do začátku TBC   1-22 měsíců (medián 11,2 měsíce) 75% do 6 týdnů, 97% do 7 týdnů 3-8 měsíců
         
Mimoplicní/miliární postižení   50% 45% 40%

Údaje jsou ke konci roku 2002. V případě adalimumabu pocházejí čísla pouze z klinických studií.

Po zahájení přísného vyšetření na možnou latentní TBC a aplikaci příslušné léčby poklesl zde počet na jeden případ za pět měsíců (údaje z května 2002) a za období únor 2002-prosinec 2002 nebyl pozorován jediný případ.

Incidence nebo reaktivace TBC v souvislosti s TNF blokující terapií je největší v prvních 12 měsících léčby, a proto je také nutno největší pozornost věnovat této době. V tomto smyslu existuje rozdíl mezi infliximabem a etanerceptem – u infliximabu se objevují případy TBC v průměru dříve než u etanerceptu (tab. 11). Vysvětlení dosud neznáme.

Dále se ukazuje, že značná část případů je TBC mimoplicní, v různých lokalizacích – hepatobiliární systém kosti, CNS a další. Zjištění případy TBC byly často závažné, např. publikované údaje ze Španělska (kde jsou údaje asi mimořádně nepříznivé jak z hlediska frekvence, tak závažnosti) ukazují, že až 65 % nemocných mělo TBC v mimoplicní lokalizaci (ve rovnání s 15-25 % v běžné populaci). Dva pacienti (12 %) zemřeli, ve srovnání s mortalitou na TBC kolem 5 % v běžné populaci.

Tabulka 11 ukazuje rozdíl ve frekvenci TBC při léčení etanerceptem a infliximabem, TBC se nejspíše vyskytuje častěji při podávání infliximabu, i když většina vyjádření je zatím opatrná (59). Hlavním argumentem je významný rozdíl v geografické distribuci podávání těchto léků. Frekvence TBC je evidentně vyšší v zemích mimo USA, a infliximab byl dosud v těchto zemích podáván mnohem častěji než etanercept. Ten byl zatím aplikován převážně pouze v USA a teprve v současné době se dostává do Evropy. Frekvenci TBC u adalimumabu lze posoudit zatím jen z kontrolovaných studií, ve kterých jsou již většinou aplikována preventivní opatření a pacienti s rizikem TBC nejsou zařazováni. Hrubým odhadem se zdá, že frekvence TBC při adalimumabu bude někde mezi frekvencí u infliximabu a etanerceptu.

Situace v přístupu k TNF blokující léčbě je dnes již jiná, než byla dříve. Zvýšená frekvence infekce tuberkulózy v souvislosti s anti-TNF léčbou si vynutila přísnou kontrolu pacientů, kteří mají takovou léčbu podstoupit. Tato opatření výrazně snížila frekvenci případů TBC. Existují lokální doporučení v různých zemích, která se od sebe více či méně liší. V USA není zavedeno očkování proti TBC, a tudíž každý pozitivní tuberkulinový test znamená nějaký kontakt. V evropských zemích při proočkované populaci je situace jiná a celá řada jedinců v populaci má nějakou reakci na tuberkulinový test (PPD). Nicméně nemocní s RA jsou většinou léčeni imunosupresivními léky, které potlačují projevy opožděné přecitlivělosti a mohou snižovat reakci na tuberkulin, a vést tedy k falešně negativnímu výsledku.

Evropské návody na prevenci TBC před TNF blokující léčbou jsou k dispozici z Francie (59, 60) a Španělska (57). Problematikou se široce zabývá nedávný přehledný redakční článek (56).

Prvním problémem je tuberkulinový test, označovaný jako PPD (purified protein derivative), při kterém je přísně intradermální (ne subkutánně) do kůže na volární straně předloktí aplikováno množství 0,1 ml PPD. PO 48 – 72 hodinách je odečtena indurace, nikoliv erytém! Z hlediska pozitivity záleží na několika okolnostech a interpretaci je nutno podřídit okolnostem, za kterých je test PPD prováděn. Pokud se bude týkat test zdravé očkované osoby, bez známé expozice TBC, bez klinických projevů a bez imunosupresivních vlivů, pak je za pozitivní výsledek považována indurace alespoň 15 mm. U pacientů s AIDS je považována za pozitivní již indurace 5 mm a výše.

Jak je tomu u revmatoidní artritidy? Lze předpokládat u pacienta s RA léčeného metotrexátem a malou dávkou glukokortikoidů takovou imunosupresi, že dojde k potlačení reakce směrem k negativitě? Je vlastní průběh onemocnění sám o sobě imunosupresivní vzhledem k reakci opožděné přecitlivělosti? Jaká dávka léků je imunosupresivní a jaká ještě ne? Existují v tomto smyslu individuální rozdíly mezi pacienty? Mají pacienti, kteří budou dostávat imunosupresivní léčbu metotrexátem a glukokortikoidy zároveň s TNF blokující léčbou, větší riziko rozvoje TBC? To jsou otázky, na které dosud nemáme jednoznačnou odpověď. Testování jiných antigenů opožděné přecitlivělosti, jako je např. Candida albicans, se údajně neosvědčilo (doporučení CDC, citováno dle 22). Španělské návody doporučují PPD-test opakovat v případě negativity po týdnu s tím, že dalších 10-15 % nemocných původně negativních vyvine pozitivitu PPD-testu.

Dalším problémem je fakt, že řada TBC spojená s TNF blokující léčbou je mimoplicní, a rentgenové vyšetření plic v rámci preventivních opatření tak přináší jen částečnou eliminaci rizika.

Jak bude uvedeno dále, nemocní s latentní tuberkulózou by měli být léčení před zahájením TNF blokující léčby antituberkulotiky. Jsou navrhována různá schémata, nejčastěji devítiměsíční podávání izoniazidu (INH) v dávce 5 mg/kg, maximálně 300 mg denně. TNF blokující léčbu lze zahájit jeden měsíc po zavedení INH, především pro zjištění tolerance léku a zjištění případné toxicity. Je pravděpodobné, že po dokončení podávání izoniazidu není nutno tuto léčbu protahovat, i když podávání anti-TNF léků pokračuje. Podávání izoniazidu je asociováno s 10% výskytem léky indukované hepatitidy. Riziko jaterního poškození je větší u alkoholiků nebo u pacientů s virovou hepatitidou a u nemocných ve vyšším věku. Pravděpodobně se zvyšuje riziko při současném podávání metotrexátu, ale situace není jasná; není vyloučeno, že současná imunosupresivní léčba toto riziko může naopak snižovat. Jsou navrhovány i jiné režimy pro chemoprofylaxi, jako např. kombinace rifampicinu a pyrazinamidu či rifampicinu a izoniazidu (59, 60). Důvodem je častější přítomnost rezistentních kmenů BK u imigrantů z Asie a Afriky v některých zemích.

Postup preventivního opatření k zamezení tuberkulózní infekce u pacientů léčených TNF blokujícími léky v České republice

Používané termíny – definice

Normální nález - Negativní tuberkulinový test, negativní RTG plic, negativní anamnéza TBC infekce.

Aktivní TBC infekce – Jasně prokázaná TBC infekce na podkladě pozitivního tuberkulinového testu, RTG změn v případě plicní formy, pozitivního nálezu mikroskopického, kultivačního nebo LCR atd.

Latentní TBC infekce – Latentní tuberkulózu diagnostikujeme v případě přítomnosti některé z následujících podmínek:

- pacienti s pozitivitou tuberkulinového testu

- pacienti, kteří nemají jasné známky TBC infekce, ale mají rentgenové změny suspektní z možné prodělané infekce TBC (např. primární komplex, kalcifikace v uzlinách, fibrotické změny hlavně v oblasti plicních vrcholů).

Vyšetření před zahájením terapie

Podrobná anamnéza – Anamnéza se zaměřuje na následující body:

- přítomnost tuberkulózy, a to včetně možnosti onemocnění v minulosti, typu léčby, kontaktu s TBC v nedávné době či minulosti

- datum BCG-vakcinace, výsledky případných předcházejících vyšetření tuberkulinového testu

- zjištění imunosupresivní terapie

- zjištění přídatných rizikových faktorů (infekce HIV, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice, jaterní cirhóza, osoba pocházející z endemické oblasti)

Podrobné objektivní vyšetření

Základní laboratorní vyšetření – Při podezření na TBC indikovat podrobné vyšetření:

- barvení na acidorezistentní tyčinky

- kultivace ze sputa nebo materiálu z podezřelé lokalizace

- molekulárně biologické metody

- v případě potřeby vyšetření z forsírovaného sputa

Provedení RTG plic v předozadní projekci – Snímek by neměl být starší než tři měsíce.

Provedení tuberkulinového kožního testu

Postup v jednotlivých situacích

Normální nález – TNF blokující léčba je možná.

Aktivní TBC – Zahájení TNF blokující léčby je kontraindikováno. Pacienti s podezřením na aktivní TBC musí být bez odkladu vyšetřeni specialistou a léčeni adekvátní antituberkulotickou terapií, kterou indikuje a vede specialista TRN. Po plném vyléčení TBC infekce je možno znovu zvážit nasazení TNF blokující léčby. Přístup je individuální a je možné zvážit současné podání profylaktické terapie.

Latentní TBC – Profylaktická terapie INH, 9 měsíců v dávce 5 mg/kg (maximálně 300 mg denně).

Uvedená terapie je indikována v těchto případech:

- tuberkulinový test ≥ 10 mm a negativní nález na plicním snímku

- tuberkulinový test ≥ 5 mm a negativní nález na plicním snímku; při současné přítomnosti nedávného styku s aktivní TBC, anamnéze nedostatečně léčené tuberkulózy v minulosti nebo některého z přídatných rizikových faktorů (infekce HIV, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice BK, jaterní cirhóza, osoba pocházející z endemické oblasti)

- tuberkulinový test < 5 mm a suspektní nález na plicním snímku; v tomto případě je nevyhnutelná konzultace specialisty TRN

Tabulka 12

Vylučující kritéria pro léčbu TNFα blokující léčby

těhotné nebo kojící ženy
aktivní infekce
tuberkulóza v anamnéze
„latentní tuberkulóza“ při skríningu 
vysoké riziko infekce (vředy ne končetinách, močový katetr, infikovaná endoprotéza, septický kloub)
mnohočetná skleróza
malignita s výjimkou batalionu a karcinomu před více než 10 lety

Terapie antagonistou TNF může být započata jeden měsíc po zahájení profylaktické antituberkulotické terapie. Důvodem odkladu o jeden měsíc je zjištění případných nežádoucích účinků léčby antituberkulotikem.

Ve všech případech doporučujeme vést případnou profylaktickou antituberkulotickou terapii ve spolupráci se specialistou TRN.

Protože celá situace kolem prevence TBC při léčbě antagonisty TNF není dosud jednoznačně vyřešena, je možné, že v budoucnosti bude nutné návody upravit podle dosaženého stupně znalostí.

V současné době není známa bezpečnost podávání TNF blokujících látek při chronických infekcích, např. HIV, hepatitida B a další, v laktaci a při vakcinaci živými vakcínami.

Z analýzy nežádoucích účinků TNF- a blokujících léků vyplývají vylučující kritéria, která jsou uvedena v tabulce 12.

Rituximab

Blokátory TNF přinesly novou kvalitu do léčby revmatoidní artritidy (RA). Působí u RA klinicky velmi mohutně, s rychlým nástupem účinku. Potlačují razantně aktivitu RA, snižují reaktanty akutní fáze, zlepšují kvalitu života a funkci (61, 62, 63). Navíc zpomalují, až zastavují rentgenovou progresi onemocnění (64, 65, 66). Nicméně u 30-40 % pacientů nedochází k dostatečné klinické odpovědi (tzv. primární non-respondeři), u části nemocných se pak po iniciální odpovědi odpověď ztratí (tzv. sekundární non-responděři). Část pacientů pak přeruší léčbu pro nežádoucí účinky. Hledají se proto i další biologické léky s odlišným mechanizmem účinku u RA. Z látek již registrovaných lze jmenovat antagonistu pro receptor pro IL-1 (anakinra) (67), monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 6 (MRA, tocilizumab) (68), kostimulační molekula aktivace T buněk (CTL4Ig, abatacept) (69) či monoklonální protilátky proti CD 20 positivním B buňkám (rituximab) (70). V této chvíli je v České republice kategorizován pro použití v léčbě RA právě poslední jmenovaný preparát – rituximab (MabTera Ò ).

Důvody pro aplikaci cílené anti B buněčné terapie u revmatoidní artritidy

Naše znalosti o tom, že B buňky hrají důležitou úlohu v patogeneze RA se v posledních letech značně zvětšily (tabulka 13). B buňky jednak působí jako antigen presentující buňky a poskytující důležitý kostimulační signál nutný pro CD4 + T buněčnou klonální expansi a efektivní funkci (71). B buňky v synoviální membráně také sekretují prozánětlivé cytokiny jako je TNF a a chemokiny. Revmatoidní synoviální membrána také obsahuje množství B buněk, které produkují revmatoidní faktory (RF). RF mohou vést k aktivaci Th buněk, které dále produkují RF faktory. Takže RF imunitními komplexy zprostředkovaná aktivace komplementu, ve spojení s vazbou Fc gama receptoru, může dohromady přispívat k propagaci zánětlivé kaskády (72).

Tabulka13

B buňky: klíčoví hráči v patofyziologii revmatoidní artritidy
V synoviální membráně u RA je velký nadbytek B buněk
Tyto lymfocyty mohou být organizovány do lymfoidních struktur 
B buňky mají tři zásadní úlohy: 
Prezentace antigenu a aktivace T buněk 
Produkce autoprotilátek 
Produkce cytokinů (které podporují zánět a kloubní destrukci) 

CD 20 je téměř ideální cílovou terapeutickou strukturou. Jde o povrchový antigen, který je téměř výlučně a vysoce exprimován na B buňkách. CD 20 je membránově vázaný fosfoprotein o molekulové velikosti 33-37 kDA. Nenachází se ve všech vývojových stádiích B buněk. Je přítomen na tzv. pre B buňkách a zralých B buňkách (tabulka 14). CD 20 není přítomen na kmenových buňkách, dále na dendritických a plazmatických buňkách (73). Tento fakt činí CD 20 obzvláště atraktivním pro terapeutickou intervenci. Na jedné straně ani dlouhotrvající deplece B buněk nevedla k významnému poklesu produkce imunoglobulinů (protože plazmatické buňky přežívají), na druhé straně kmenové buňky zajistí po určité době (individuálně, ale převážně po 4-8 měsících) návrat periferních buněk.

Tabulka 14
Vývoj B buněk








Cytoplasmatické IgM Povrchové IgM Povrchové IgM, IgD





Kmenová buňka → Pro-B buňka → Pre-B buňka → Nezralá B buňka → Zralá B buňka
Kostní dřeň Kostní dřeň Kostní dřeň Kostní dřeň

Rituximab

Rituximab je genetickým inženýrstvím připravená chimerická (části humání, části lidské) monoklonální protilátka proti antigenu CD 20. Je složen z variabilních částí myších antihumáních protilátek CD 20 B buněčného hybridomu a lidské IgG1K konstantní oblasti. Deplece B buněk je vyvolávána jejich lýzou na základě komplement dependentní cytotoxicity, na protilátkách závislé buněčné cytotoxicitě nebo apoptéze (74, 75).

Rituximab v léčbě revmatoidní artritidy

První zkušenosti s rituximabem u RA měly onkologický charakter a pocházely od pacientů s koexistencí revmatoidní artritidy a NHL, u kterých bylo dosaženo po aplikaci rituximabu remise revmatoidní artritidy (76). Následovala malá, exploratorní, otevřená studie s 5 pacienty, kterou provedl Edwards ve Velké Británii (77). Používal některé principy známé z léčby NHL. Pacienti dostávali 4 infuze (den 2, 8, 15, 22) rituximabu, cyklofosfamid (750 mg, den 4 a 17) a dále pacienti dostávali vysoké dávky prednisolonu (60 mg s poklesem na 30 mg den 22) perorálně. Všichni pacienti odpověděli na léčbu ve smyslu odpovědi ACR 50 a tři z pěti pacientů dokonce ACR 70. Ačkoliv výsledky byly vysoce pozitivní, interpretace byla složitá, protože efekt mohl být přičítán efektu cyklofosfamidu nebo kortikosteroidů. Proto bylo nutné provést dvojslepou studii.

Do randomizované, kontrolované studie bylo zařazeno celkem 161 pacientů, kteří všichni měli aktivní RA, měli positivní revmatoidní faktory a byli refrakterní na předcházející léčbu včetně současně probíhající nedostatečně účinné léčbě metotrexátem (MTX) (78). Pacienti byli zařazeni do následujících skupin:

a) monoterapie MTX

b) monoterapie rituximabem (1000 mg i.v., den 2 a 15)

c) kombinace rituximab (1000 mg i.v., den 2 a 15) a cyklofosfamid (2 x 750 mg)

d) kombinace rituximab (2 x 1000 mg) a kontinuální MTX.

Pacienti dostávali také 17 dní kortikosteroidy per os (iniciálně 60 mg, celkem 910 mg). Zásadními výsledky této fáze II. bylo, že všechny režimy obsahující rituximab byly účinnější než monoterapie metotrexátem. Zároveň se ukázalo, že cyklofosfamid není esenciálně nutný, a že kombinace rituximab + MTX je stejně tak účinná, při lepší toleranci. Tato studie také potvrdila očekávaný fakt, že došlo k hluboké depleci CD 19 pozitivních B buněk. Přes tuto eliminaci B lymfocytů zůstávaly hladiny imunoglobulinů v mezích normy. Tolerance léčby rituximabem byla dobrá. Infúzní reakce se vyskytly v 36 % případů a většinou nevedly k přerušení léčby. Závažnější infúzní reakce se vyskytovaly v méně než 1 % a fatální reakce se nevyskytovaly vůbec. Výskyt běžných infekcí ve skupinách byl identický (29-31%), závažné infekce se vyskytovaly ve skupinách s rituximabem ve 2,5%, u MTX pak ve 3,3%.

 Další klíčovou studií fáze II. B. byla studie DANCER (70). Zásadní cíle studie byly dva: a) ověřit účinnost různých dávek rituximabu v léčbě RA, b) ověřit účinnost kortikosteroidů v průběhu léčebné série.

Do studie bylo zařazeno 465 pacientů se silně aktivní RA, přes léčbu DMARDs v minulosti, včetně biologik. Všichni pacienti dostávali perorálně MTX (10-25 mg týdně). Design studie byl poměrně komplikovaný. V zásadě byli pacienti rozděleni do 3 skupin: rituximab 2 x 500 mg i.v. (den 1,15), rituximab 2 x 1000 mg i.v. (den 1 a 15) a placebo i.v. (samotný MTX). Navíc se každá z těchto skupin dělila na 3 podle použití glukokortikoidů: buď bez kortikoidů, pouze i.v. premedikace před infuzí, u skupiny s premedikací kortikoidy i.v. a perorálními kortikosteroidy.

Signifikantně více pacientů, kteří obdrželi 2 x 500 mg nebo 2 x 1000 mg rituximabu v infuzi oproti placebu docílilo odpovědi ACR 20 (55%, 54 % vs. 28%, p < 0,001), přičemž nebyl rozdíl mezi oběma dávkami. V silnějším ukazateli ACR 50 a ACR 70 byl trend pro větší účinnost dávky 1000 mg. Pokud se použil ukazatel DAS 28 byly změny ve prospěch dávky 1000 mg (-1,79, -2,05 vs. -0,67, p < 0,0001). Perorální bolus kortikosteroidů neměl u výsledku ve 24. týdnu žádný vliv. Naopak intravenózní kortikosteroidy podávané s infuzí se ukázaly výhodné, protože snižovaly výskyt infúzních reakcí. Závěr z této práce: 1. Rituximab je účinný v léčbě RA v kombinaci s MTX. 2. Dávka 1000 mg je účinnější v některých náročnějších kritériích než 500 mg. 3. Perorální 14 denní perioda s perorálně podávanými kortikosteroidy není nutná.

Byla sledována i bezpečnost. Aktivní infúzní reakce se vyskytly v 31% - 38% pacientů, kteří dostávali jednu z dávek rituximabu a v 18% po placebu. Počet pacientů, kteří měli infúzní reakci byl nižší při podání 2 série infuzí. Infekce se vyskytly ve 28% po placebu a v 35% u rituximabu (v obou skupinách). Zároveň infekce se vyskytly v 1% po placebu a ve 2% po rituximabu. Ačkoliv B buňky byly efektivně odstraněny, hladiny IgG, IgA a IgM zůstaly nad dolním limitem normy.

Účinnost rituximabu u pacientů, u kterých selhala léčba alespoň jedním anti TNF blokujícím lékem byla ověřena ve studii Reflex (79). Byla to randomizovaná, kontrolovaná, dvojslepá, placebem kontrolovaná studie fáze III. klinického zkoušení. Pacienti byli randomizování do skupiny, která obdržela 2 infuze po 1000 mg rituximabu i.v. den 1 a 15 a současně metotrexát a do skupiny kontrolní, která dostávala pouze metotrexát. Všichni pacienti dále dostávali methylprednisolon (100 mg i.v. před infuzí) a dále perorálně prednison (60 mg den 2-7 a 30 mg den 8-14). Do studie bylo zařazeno celkem 311 pacientů do skupiny s rituximabem a 209 s placebem. Primárním cílem byla odpověď podle ACR 20 v týdnu 24. Rozdíl byl signifikantní ve prospěch rituximabu oproti placebu (51% vs. 18%) a rozdíl byl patrný i v silnější odpovědi ACR 50 (27% vs. 5%) a v ACR 70 (12% vs. 18%) a dále v odpovědi dle EULAR (DAS) (65% vs. 22%). Kromě toho byly zlepšeny signifikantně i ukazatele kvality života (SF-36, HAQ) a únavnost (FACIT). Dále byla hodnocena rentgenová progrese RA pomocí modifikovaného Sharpova skóre, která ukázala signifikantní zpomalení progrese po rituximabu. Léčba byla účinná pro revmatoidní faktor pozitivní i negativní pacienty. Léčba byla spojena s rychlou a kompletní deplecí CD 19 + positivních B buněk, přičemž návrat B buněk do periferie nastával mezi 16-20 týdnem. U rituximabem léčených pacientů docházelo k poklesu RF (55%). Přes selektivní B depleci průměrné hladiny imunoglobulinů zůstávaly v normálních hladinách, IgM hladiny byly v rituximabové skupině sníženy u 5,5% pacientů, IgG a IgM v méně než 1%. Bezpečnost léčby rituximabem v této studii byla dobrá. Infúzní reakce (v průběhu a během 24 hodin) byly častější po rituximabu než po placebu (2,3% vs. 18%). Většina z těchto reakcí byla mírné či lehké intenzity, závažnější reakce (považované za "závažné nežádoucí účinky" dle definice) se vyskytly ve dvou případech. Výskyt infúzních reakcí se snižoval v průběhu dalších infuzí. Infekce byly méně častější po léčbě rituximabem než placebem (samotnému MTX) a to 41% vs. 38%. Závažnější infekce se vyskytly u 5,2% v rituximabové a 3,7% v placebové skupině. Nevyskytly se žádné případy oportunních infekcí ani tuberkulózy.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost rituximabu byla zkoušena v otevřených extenzích fáze II. a III. (80, 81). Nejprve byla ověřena účinnost 2. infúzní kůry, která ukázala dokonce lepší efekt opakovaní léčby (72 % vs. 65 %) v odpovědi dle ACR. V letošním roce byly prezentovány již výsledky s pacienty, kteří absolvovali 7 infúzních sérií (24). Efekt podaných infúzí zůstává na stejné úrovni, výskyt infúzních reakcí se zmenšuje. Otázkou zůstává, kdy se má nová série 2 infúzí aplikovat. Nemělo by to být dříve než ve 24 týdnu. Většina dosavadních prací ukazuje, že k opakované léčbě dochází ve 32-35 týdnu, s poměrně širokým rozptylem. Indikací k nové léčbě je vzrůst klinické aktivity. Bylo sice prokázáno, že riziko vzplanutí je 2 x vyšší u pacientů, u kterých došlo k návratu B buněk, ale zatím se nedoporučuje stav periferních buněk nutně monitorovat a toto používat jako rozhodovací kritéria pro opakování léčby (82).

Zajímavý příspěvek do diskuse o délce klinického efektu 1 série (2 infúzí) rituximabu přinesli švýcarští autoři na základě analýzy Švýcarského národního registru. Medián času do nutnosti nasadit 2. sérii byl 12,7 měsíce a po druhém cyklu 12,6 měsíce. Predikujícími fakty pro délku odpovědi byla aktivita RA před zahájením léčby. Autoři upozorňují na fakt, že není účelné čekat s aplikací 2. cyklu než aktivita RA dosáhne úrovně před aplikací 1. cyklu rituximabu (83).

Důkaz o tom, že léčba rituximabem u RA u pacientů, u kterých selhala léčba anti TNF lékem v běžné klinické praxi, může být účinnější než switch u další anti TNF, přinesla kohortová studie ze švýcarského registru biologické léčby (84). Pacienti se selháním anti TNF léků byli v otevřené studii randomizováni buď na léčbu rituximabem nebo alternativou na další anti TNF. Vývoj DAS byl příznivější ve skupině léčené rituximabem než druhým anti TNF, když po 6 měsících byl pokles DAS 28 ve skupině s rituximabem -1,61 (95% CI -1,97, -1,25) a ve skupině s dalším anti TNF byl -0,98 (95% CI -1,33, -0,62) (p = 0,08).

Mezinárodní konsensus o léčbě rituximabem

Skupina vedoucích akademických revmatologů publikovala nedávno "konsensus o léčbě rituximabem u RA" (85).

Indikací k léčbě je dle licence EU pacient, který je silně aktivní, aby splňoval indikační kritéria pro biologickou léčbu, který je současně léčen metotrexátem a u kterého v minulosti selhala anti TNF léčba. (Pozn. autora: Podle Českých "Doporučení" musí být aktivita vyšší než 5,1).

Skríning před léčbou obsahuje pečlivou anamnézu a rentgen plic, rutinní biochemické vyšetření, hladiny imunoglobulinů a vyloučení hepatitidy B.

Vlastní léčba

Dvě i.v. infuze po 1000 mg rituximabu a intervalu dvou týdnů. 100 mg i.v. methylprednisolonu před infuzí. Týdenní aplikace MTX.

Hodnocení odpovědi

Podle DAS 28 do dokončeného 16 týdne po léčbě.

Indikace na opakování léčby

Opakovaná léčba je indikována u pacientů, kteří měli v první sérii odpověď (pokles DAS 28 > 1,2). Indikace je dále reziduální vysoká/střední aktivita RA a reaktivace RA z nízké a vyšší aktivitu (DAS 28 > 0,6).

Monitorování bezpečnosti

Monitorování bezpečnosti léčby rituximabem je obdobné jako u ostatních DMARDs/biologik. Navíc se doporučuje provádět vyšetření imunoglobulinů, a to v intervalech 3 měsíců. Monitorování B buněk není rutinně nutné.

Protože je rituximab chimerická monoklonální protilátka, byl popsán výskyt antichimerických protilátek (HACA) a to v 9,2 %. Ačkoliv jsou alergické nežádoucí příhody ve vztahu k HACA protilátkám vzácné, byl popsán případ závažné alergické reakce u pacienta, kde HACA protilátky evidentně bránily depleci B buněk.

V onkologické literatuře byla popsána pozdní neutrocytopenie až v 8 % pacientů v rámci kombinované léčby. Proto se doporučuje monitorování krevního obrazu.

Zatím nebyly získány žádné bezpečnostní signály, co se týká malignit po léčbě rituximabem, ale je nutné získat další data z registrů biologické léčby.

Závěr

Rituximab, chimerická, monoklonální protilátka proti CD 20 pozitivním B lymfocytům představuje nový terapeutický princip u RA. Je zatím indikován v kombinaci s MTX, u nemocných, u kterých selhala léčba minimálně 1 anti TNF lékem. Jako ostatní biologika, ani rituximab nevyléčí RA, a po jeho vysazení nastává u většiny nemocných relaps, který vyžaduje aplikaci další série. Přesný časový režim pro dlouhodobou léčbu zatím vypracován nebyl. Přesto rituximab představuje významný pokrok v léčbě refrakterní RA a znamená přínos pro pochopení patogenéze RA.

Tab. č. 15

Důležité body pro léčbu rituximabem

Indikace RA s nedostatečnou odpovědí na anti TNF
aktivní RA
potenciálně: RA s kontraindikacemi pro anti TNF (zvláště lymfomu)
   
Skríning před léčbou anamnéza a funkční vyšetření
rutinní laboratorní vyšetření
rtg plic
hladiny imunoglobulinů
test na hepatitidu B
   
Dávkování a souběžná medikace 2 infúze á 1000 mg s odstupem 2 týdnů
100 mg i.v. methylprednisolonu
týdenní MTX
   
Hodnocení účinnosti minimální zlepšení DAS 28 o > 1,2
snaha po dosažení stavu nízké aktivity DAS 28 < 3,2
zlepšení funkce a kvality života
zlepšení průkazné do 28 týdnů
   
Opakování léčby po týdnu 24
residuální aktivita DAS 28 > 3,2
reaktivace nemoci (vzestup DAS > 0,6)
   
Nežádoucí účinky infúzní reakce (30-35 % po 1. infuzi, pak pokles)
mírné zvýšení infekcí
žádná oportunní infekce
tbc ani závažné nežádoucí účinky známé z onkologické praxe
   
Kontraindikace alergie na rituximab
klinicky relevantní komorbidity
těhotenství 

Autor: Prof. MUDr Karel Pavelka, DrSc.


Literatura:
1.Hartus ED jr. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990; 322: 1277-1289.

2.Wolfe F. The natural history of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1996; 44: 841-845.

3.Arnett FC, Edworthy SM, Block DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revized criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-324.

4.Möttönen T, Hannonen P. Korpela M et al. Delay to instution of therapy and induction of remission using single-drug or combination desease-modifying antirheumatic drug therapy, in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 894-898.

5.American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-346.

6.Van Gestel AM, Prevoo MLL, van Hof M et al. Development and validation of EULAR response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary ACR and WHO/ILAR criteria. Arthritis Rheum 1996; 39: 34-40.

7.Meenan RF, Bergman PM, Mason JH. Measuring health status in arthritis: Arthritis Impact Measurement Scales. Arthritis Rheum 1980; 23: 146-152.

8.Fries J, Spitz P, Kraines RG et al. Measurement of patient outcome in arthritis 1980; 23: 137-145.

9.Felson DT, Anderson JJ, Boers M. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993; 36: 729-740.

10.Sharp JT, Lidsky MD, Collins LC et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis: correlation of radiologic, clinical and laboratory abnormalities. Arthritis Rheum 1971; 14: 706-720.

11.Sharp JT, Young DY, Bluem GB et al. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of radiologic abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 1985; 28: 1326-1335.

12.Plant MJ, Schlatvaln J, Borg AA et al. Measurement and prediction of radiological progression in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994; 21: 1808-1813.

13.Vencovský J, Macháček S, Šedová L, Kafková J, Gatterová J, Pešáková V, Růžičková Š, Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:427-430.

14.Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAIDd-induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999; 26: 18-24.

15.Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodena ulcers cause by nonsteroidal anti-inflammatory drug. N Engl J Med 1996; 334: 1435-1439.

16.Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L et al. Acid suppression trial : ranitidine versus omeprazol for NSAID-associated ulcer treatment (ASTRONAUT) study group. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with NSAIDs. N Engl J Med 1998; 338: 719-726.

17.Silverstein FE, Graham DY, Senior JR et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patiens with rheumatoid arthritis receiving NSADs: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Med 1995; 123: 241-249.

18.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JC et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory druha for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS Study: A randomized, controlled trial. JAMA 2000; 284: 1427-1455.

19.Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR et al. A randomized controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29: 1623-1630.

20.Whelton A. Nephrotoxicity of NSAIDs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999; 106 (Suppl 53): 13S-24S.

21.Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer M. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352: 1071-1080.

22.Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patiens with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1586-1593.

23.American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Gudelines: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-346.

24.Esdaile JM, Suisse S, Shiroky JB et al. A randomized trial of hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis. The HERA study. Am J Med 1995; 98: 156-158.

25.Pavelka K jr., Pavelka K sen., Pelíšková Z. hydroxychloroquine sulfate in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1984; 48: 542-546.

26.Van den Neujde DN, van Riel P, Numer-Zwart IH et al. Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of point damage in rheumatoid arthritis. lancet 1989; 1: 1036-1038.

27.Easterbrock M. An ophtalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine. J Rheumatol 1999; 26: 1866-1868.

28.O´Dell JR, Leff R. paulsen G et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulphsalazine or in combination of the three medications. Arthritis Rheum 2002; 46: 1164-1170.

29.Sharp JT, Strand V, Leung H et al. Treatment with leflunomide slow radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patiens with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 495-505.

30.Hannonen P, Möttönen T, Hakota M et al. Sulphasalazine in early rheumatoid arthritis: a 48-week double blind prospective, placebo controlled study. Arthritis Rheum 1993; 36: 1501-1509.

31.Suarez-Almaror ME, Belseck E, Shea et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis.In: The Cochrane Library. Issue: 4; 2001 Oxford: Update Software.

32.Kremer JM. Safety, efficacy and mortality in a long-term cohort of patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate: follow up after a mean of 13,3 years. Arthritis Rheum 1997; 40: 984-985.

33.Weinblatt ME, Kaplan M, germain BF et al. Methtorexate in rheumatoid arthritis: a five-year prospective multicentre study. Arthritis Rheum 1994; 37: 1492-1498.

34.Kremer JM, Alarcon GS, Ligloforst RW et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis: suggested guidelines for monitoring toxicity. Arthritis Rheum 1994; 37: 316-328.

35.Morgan SL, Baggott JE, Vaughan WM et al. Supplementation with folic during MTX therapy for rheumatoid arthritis: a double blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 1994; 121: 832-841.

36.Lipsky PE, Van den Heide D, St Clair J et al. Antitumor necrosis factor trial in RA with concomitant therapy study groups. Infliximab and MTX in the treatment of RA. N Engl J MED 2000; 343: 1594-1602.

37.Smolen J, Kalden JR, Scott DL et al. Efficacy and safety pf leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 1999; 353: 259-266.

38.Strand V, Cohen S, Schiff M et al. Treatment of active rheumatoid with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999; 159: 2542-2550.

39.Emery p, Breedweld FC, Lemmel EM et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000; 39: 655-665.

40.Sharp JT, Strand V, Leung H et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: result from three randomized, controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 495-505.

41.Kremer JM. Rational use of new and existing disease-modifying agents I rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2001; 134: 695-706.

42.Maini RN, Breedweld FC, Kalden JR a spol.: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: 1552 – 63

43.Maini R, St. Clair EW, Breedweld F a spol.: Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III. trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999; 354: 1932 – 39

44.Lipsky PF, van der Heide, St. Clain EW a spol.: Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in RA with concomitant Therapy Study Group. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1594 – 602

45.Prevo ML, van´t Hof MA, Kuper HHa spol.: Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 440 – 48

46.Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD a spol.: A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. New Engl J Med. 1999; 340: 253 – 259

47.Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW a spol.: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1999; 130: 478 – 486

48.Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM a spol.: A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2000; 343: 1586 – 1593

49.Klareskog L, Moreland LM, Cohen SR a spol.: Global safety efficacy of up to five years of etanercept (Enbrel ®) therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 44 (Suppl): 577 (Abstract)

50.Klareskog L, van Der Heide D, Jager JP et al. Therapeutic effect of combination of etanercept and MTX compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double blind randomised trial. Lancet 2004; 363: 675-85

51.Weinblatt ME, Keystone EC, Furst D aspol.: Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factors monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003; 48: 35 – 45

52.Burmester GR, van der Gutte LBA, Rau R a spol.: Sustained efficacy of adulimumab monotherapy for more than four years in DMARD – refractory RA. EULAR 2003, Lisbon, Abstract

53.St. Clair EW, Wagner CL, Fasanmade AA, et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:1451-9.

54.Braun J, Sieper J, van der Heijde D. Definition of discontinuation of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis: a preliminary proposal. Ann Rheum Dis 2003;62:1023-4.

55.Beacklund E, Ekbom A, Sparen P, Feltelius N, KLareskog L. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. BMJ 1998; 317: 180-81.

56.Hotline American College of Rheumatology, březen 2003, http://www.rheumatology.org/research/hotline/ index.asp a http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/acmenu.htp

57.Hamilton CD. Tuberculosis in the cytokine era: What rheumatologists need to know. Arthritis Rheum 2003; 48: 2085-91

58.Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. Rrthritis Rheum 2003; 48: 2122-7.

59.Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148-55.

60.Salmon D on behalf of GTI and AFSSAPS. Recommendations about the prevention and management of tuberculosis in patients taking infliximab. Joint Bone Spine 2002; 69: 170-2.

61.Maini RN, Breedweld FC, Kalden JR et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552-1563.

62.Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. New Engl J Med 1999;340:253-259.

63.Weinblatt ME, Keystone EC, Furst D et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:33-45.

64.Lipsky PF, van der Heide, St. Clain EW et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in RA with concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-1602.

65.Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486.

66.Breedveld FC., Weisman MH., Kavanaugh AF. et al.: The PREMIER Study. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.

67.Breshniham B., Alvaro G., Cobby M. et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998;12:2196-2204.

68.Maini RN., Taylor PC., Schechinski J. et al.: Double-blind, randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817-2829.

69.Genovese MC., Becker JC., Schiff M. et al.: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor  inhibition. New Engl J Med 2005;353:1114-23.

70.Emery P., Fleischmann R., Sosnowka A. et al.: The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:1390-1400.

71.Gause A., Bereck C.: The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Potential implications for treatment. Bio Drugs 2001;15:73-79.

72.Taylor R., Lindorfer MA.: Drug insight: the mechanism of action of rituximab in autoimmune disease – the immune complex decoy hypothesis. Nature Clin Pract Rheumatol 2007;3:86-95.

73.Keystone EC.: B cells in rheumatoid arthritis: from hypothesis to the clinic. Rheumatology 2005;44(Suppl 2): ii8-ii12.

74.Demidem A., Lam T., Alas S. et al.: Chimeric anti CD 20 monoclonal antibody sensitires a B cell lymphome cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 1997;12:177-86.

75.Reff ME., Carner K., Chambers KS et al.: Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD 20. Blood 1994;83:435-45.

76.Protheroe A., Edwards JCW., Simmons A., et al.: Remission of inflammatory arthropathy in association with anti CD 20 therapy for non-Hodgkin´s lymphoma. Rheumatology (Oxford) 1999;38:1150-52.

77.Edwards JCW., Cambridge G.: Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocoll designed to deplate B lymphocytes. Rheumatology (Oxford) 2001;40:205-211.

78.Edwards JCW., Szczepanski L., Szechinski J. et al.: Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.

79.Cohen SB., Emery P., Greenwald MV., et al.: Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006;54:2793-2806.

80.Pavelka K., Emery P., Filipowicz – Sosnowska A., et al.: Efficacy and safety following repeated coarses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64(S3):435.

81.van Vollenhoven R., Emery P., Binghem C., et al.: Long-term safety data from extended follow up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:(S88), Abstract EULAR 2007.

82.Emery P., Breedveld F., Martin-Mola M. et al.: Relationship between peripheral B cell and loss of EULAR response in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab. Ann Rheum Dis 2007;66:(S124), Abstract EULAR 2007.

83.Finchk A., Ciurea A., Kyburz D.: Rituximab in rheumatoid arthritis: duration of treatment response and predictors of retreatment in a population based-cohort. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 11):S123.

84.Finchk A., Ciurea A., Brulhart L. et al.: B cell depletion may be more effective then switching to an alternative anti-tumor factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti – tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007;56:1417-1423.

85.Smolen J., Keystone EC., Emery P. et al.: Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007:doi.1136/ard.2006.061002.



Přiložené soubory
Design and code by webmaster