Detail hesla - Nádory nadledvin

Nádory nadledvin



Slovníková definice
Nádor je patologická léze s nekontrolovaným a progresivním růstem/buněčným dělením. Nádory nadledvin se dělí na primární, vycházející z kůry nebo dřeně, a nádory sekundární (metastázy). Primární nádory obou typů mohou být benigní i maligní, případně také afunkční nebo funkční (= hormony produkující). Nádory mohou být jedno- i oboustranné, případně sporadické nebo familiárně vázané. Bilaterální hyperplazie může imitovat bilaterální nádory. Difuzní kortikální hyperplazie (difuzní zesílení a prodloužení ramének) je možnou fyziologickou variantou nebo může být přítomna při dlouhodobé výrazné stimulaci. Nodulární kortikální hyperplazie (mikronodulární a častější makronodulární) je charakteristická mnohočetnými uzly až do velikosti 5 cm.

Plná definice

Epidemiologie

Incidence náhodně detekovaných nádorů nadledvin při zobrazovacích vyšetřeních je 0,4–1,3 %. Incidence nádorů nadledvin > 2 mm při pitvách je 2–9 %. Ženy jsou postiženy 2–3krát častěji. Adenom nadledviny je příčinou 10–15 % případů s endogenním Cushingovým syndromem, jehož incidence je 2–4 na 1 milion, a 50–60 % případů primárního hyperaldosteronismu, jehož prevalence je 0,05–2 %. Feochromocytomy mohou tvořit 1–10 % nádorů nadledvin. Incidence karcinomů nadledviny je 1 na 1,7 milionu. Výskyt metastáz v autoptických sériích dosahuje až 9 %. Feochromocytomy se nejčastěji vyskytují mezi 30. a 50. rokem věku, incidence v hypertenzní populaci je 0,02–0,5 %. U familiárních syndromů je výskyt výrazně vyšší.

Symptomy

Řada nádorů je asymptomatických. V současnosti je nejvíce expanzí nadledvin zachyceno náhodně při zobrazovacím vyšetření z jiné indikace – jedná se o tzv. incidentalomy. Projevy mohou vznikat na podkladě nadprodukce hormonů, z lokálního růstu, v důsledku malignity nebo jejich kombinací. Funkční nádory mohou být přítomny ve 20–79 %. Při nadprodukci je nejčastěji tvořen jeden hormon, kombinace (tj. i symptomů) ale nejsou vzácné. Nadprodukce glukokortikoidů vede ke Cushingovu syndromu. Mezi jeho nejčastější projevy patří centrální obezita, často „hrb“ v oblasti zátylku, měsíčkovitý obličej, červenofialové strie, bledá tenká kůže, svalová atrofie, únava, osteoporóza, hypertenze, poruchy metabolismu glukózy. Primární hyperaldosteronismus se projevuje především hypertenzí a projevy způsobené hypokalemií, např. únava, svalová slabost, křeče, průjmy, poruchy srdečního rytmu.

Primární hyperaldosteronismus při adenomu nadledviny je označován jako Connův syndrom. Nadprodukce estrogenů (případně androstenedionu s periferní konverzí na estrogeny) se u mužů projevuje feminizací – gynekomastií, snížením libida, poruchami erekce nebo atrofií varlat. U žen mohou být poruchy cyklu, případně meno-/metrorhagie po menopauze. Feminizující tumory nadledvin jsou často karcinomy. Nádory tvořící testosteron se u žen projevují virilizací – mužskou distribucí a nadměrným růstem ochlupení, zhrubnutím hlasu, poruchami menstruace nebo tvorbou akné. U dětí může dojít k předčasné pubertě. K projevům nadprodukce katecholaminů patří bolesti hlavy, palpitace, úzkost, pocení, blednutí kůže, třes končetin, pocení, slabost, bolesti v zádech či epigastriu, nauzea či zvracení nebo zácpa. Symptomy mohou být trvalé či intermitentní. Tlak nádorů na okolní orgány, případně prorůstání může vést k lokálním projevům – bolestem břicha, v boku, v zádech, otokům dolních končetin z útlaku dolní duté žíly, zcela výjimečně k hmatné rezistenci. Pro malignitu může svědčit nadměrné či jinak nevysvětlitelné hubnutí/kachektizace.

Etiopatogeneze

Etiologie nádorů není známá. U karcinomů kůry jsou popisovány mutace chromozomů 11p, 13q nebo 17p. Genové mutace u familiárně vázaných feochromocytomů jsou – u von Hippel-Lindauova (VHL) syndromu mutace VHL genu na chromozomu 3p25-26, v případě Li-Fraumeni syndromu mutace genu pro protein p53, u syndromů mnohočetné endokrinní neoplazie II. typu mutace RET protoonkogenu na chromozomu 10q11.2, při neurofibromatóze gen NF 1 pro typ I na chromozomu 17q11.2 a NF 2 pro typ II na 22q11 a u syndromu feochromocytom-paragangliom mutace genů pro podjednotky B a/nebo D-sukcinát dehydrogenázy (SDH) na chromozomu 1p36.1-p35 (SDHB) nebo 11q23 (SDHD).

Diagnostika: Při zjištění klinického syndromu je nutné odlišit zdroj z nadledvin (včetně strany), centrální nebo ektopický. Je-li primárně diagnostikován incidentalom nadledviny, pátráme po známkách hyperfunkce a/nebo malignity. Nejčastější klinické projevy jsou shrnuty v části Symptomy. Z laboratorních známek u Cushingova syndromu lze zmínit hyperglykemii, často hyperlipidémii (případně metabolický syndrom), může být leukocytóza, hypokalemická alkalóza. Pro primární hyperaldosteronismus je typická hypokalemie, může to být také mírná hypernatremie a mírná alkalóza. U řady pacientů může být hladina draslíku normální, zejména při idiopatickém primárním hyperaldosteronismu. Feochromocytomy či nádory produkující pohlavní hormony nejsou kromě hormonálních abnormalit spojeny s typickými laboratorními změnami.

Hormonální vyšetření se provádí u všech zjištěných nádorů nadledvin bez ohledu na velikost a klinické projevy, protože aktivita může být subklinická a/nebo paroxysmální. Při podezření na Cushingův syndrom je vyhledávacím vyšetřením stanovení kortizolu v moči za 24 h. Vyšetření kortizolu v moči se provádí 2–3krát. Jsou-li hodnoty zvýšené, následují testy k odlišení místa. Stanovení volného plazmatického kortizolu je možné, je ale nutné zohlednit jeho cirkadiální kolísání (maximum kolem 6. hodiny, minimum kolem 24. hodiny). Možný je nízkodávkový dexametazonový (DXM) test právě k posouzení funkčnosti osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Jeho zjednodušenou formou je podání 1 mg DXM ve 23 hodin a stanovení plazmatického kortizolu v 8 hodin. Při odpovídajícím poklesu je Cushingův syndrom nepravděpodobný. Tento test může také odlišit pacienty s pseudo-Cushinovým syndromem, kde je hladina kortizolu zvýšená, ale se zachovanou regulací. Ke zjištění původu Cushingova syndromu existuje řada testů. Základem je stanovení plazmatického kortizolu a adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Vysoký kortizol a nízký ACTH odpovídají nadledvinovému původu (= ACTH-independentní), vysoký kortizol i ACTH původu centrálnímu nebo ektopickému (= ACTH-dependentní). K rozlišení centrálního a ektopického původu je možný vysokodávkový DXM test, tj. 2 mg DXM á 6 hodin po 2 dny. U pituitárního zdroje dojde alespoň k 50% poklesu kortizolu v plazmě a moči, u ektopického nikoliv. K poklesu nedochází ani při zdroji v nadledvinách. Vyšetření hladin kortikoliberinu (CRH) a stimulační testy spolu s ním patří k rozlišení původu Cushingova syndromu v hypofýze, hypotalamu nebo ektopické sekrece ACTH či CRH. Možný je také metyraponový test. U nejasných stavů (centrální vs. ektopický zdroj ACTH) je možný cílený odběr krve ze sinus petrosus inferior ke stanovení ACTH a následné porovnání s hladinami periferními. Při ACTH-independentním hyperkortikalismu je provedeno zobrazovací vyšetření nadledvin, při ACTH-dependentním se provádí vyšetření podle suspektního zdroje (CNS či ektopický).

Při podezření na hyperaldosteronismus se stanovují hladina plazmatického aldosteronu (PA) a plazmatická reninová aktivita (PRA), obvykle ráno, u sedících pacientů. Vyšetření by měla být provedena až po korekci hypokalemie. Při primárním hyperaldosteronismu je typicky poměr PA/PRA zvýšen. Poměr > 20 při hladině PA ≥ 15 ng/dl má 100% senzitivu a 80% specificitu, poměr > 30 při hladině PA ≥ 20 má senzitivitu 90 % a specificitu 91 %. Výsledky mohou být ovlivněny spironolaktonem nebo elprenolonem, případně diuretiky, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory angiotenzinových receptorů. Pro průkaz chybění regulace sekrece aldosteronu je možné použít posturální test (fyziologicky po postavení zvýšení hladiny PA) nebo testy se zátěží sodíkem (fyziologicky pokles PA) – zátěž fyziologickým roztokem nebo 4denní fludrokortizonový supresní test. Stanovit lze 24hodinovou sekreci aldosteronu po 3 dnech zátěže sodíkem (příjem alespoň 200 mmol = 5 gramů sodíku/d). Test je průkazný, je-li exkrece aldosteronu ≥ 14 mikrogramů/24 h při PRA < 1 ng/ml/h a exkreci sodíku > 200 mmol/24h. Při průkazu primárního hyperaldosteronismu je provedeno zobrazovací vyšetření nadledvin. Je-li nejistota o straně nadprodukce při normálním nálezu nebo oboustranné patologii (hyperplazie či tumor), provádí se lokalizační test – katetrizace s odběrem krve z dolní duté žíly a obou suprarenálních žil se stanovením hladin PA a kortizolu po předchozí stimulaci ACTH. Vzácný glukokortikoidy-léčitelný hyperaldosteronismus lze odlišit nízkodávkovým DXM testem – dochází k poklesu PA.

Při podezření na feochromocytom se stanovují plazmatické metanefriny (metanefrin a normetanefrin) a volné katecholaminy a metanefriny v moči za 24 hodin. Lze stanovit i plazmatickou hladinu chromograninu A. Provokační testy se vzhledem k riziku již prakticky neužívají.

U nádorů s podezřením na tvorbu pohlavních hormonů se stanovují dle klinické situace plazmatické hladiny estrogenů, testosteronu, dehydroepiandrosteron sulfátu, 17–hydroxyprogesteronu, případně 24hodinová sekrece 17-ketosteroidů. U virilizujících nebo feminizujících syndromů je indikováno zobrazovací vyšetření nadledvin, případně gonád.

Základním zobrazovacím vyšetřením nadledvin je výpočetní tomografie (CT) s kontrastní látkou. Ultrazvuk (UZ) samotný není dostatečně senzitivní, protože může detekovat jen výrazně zvětšené nadledviny. CT specifikuje léze nadledvin z hlediska strany, velikosti, ohraničení a vzhledu, ale nemůže spolehlivě rozlišit mezi nádorem benigním a maligním, případně funkčním či afunkčním. Nejužívanějším indikátorem malignity je velikost nádoru. Všechny léze větší než 6 cm by měly být odstraněny, protože 25–30 % nádorů bývá maligních. Někteří posouvají dolní hranici na 4–6 cm pro možné podhodnocení velikosti na CT a faktu, že až 6 % nádorů velikosti 4 cm mohou tvořit karcinomy. Známkami možné malignity na CT jsou i nepravidelné okraje, nehomogenní charakter, sycení po podání kontrastu, lymfadenopatie, lokální invaze (např. nádorový trombus dolní duté žíly) nebo vzdálené metastázy. Z benigních lézí mohou mít typický vzhled myelolipomy s ohledem na obsah tuku.

Magnetická rezonance (MR) má přibližně stejnou výtěžnost jako CT. Dle MR lze některé léze specifikovat blíže – karcinomy nebo feochromocytomy mají výrazně vyšší intenzitu v T2-váženém čase, feochromocytomy se výrazně sytí po kontrastu, typický vzhled má krvácení nebo tuk u myelolipomů. MR lépe detekuje extraadrenální feochromocytomy.

Radioizotopové vyšetření nadledvin má jen omezené použití. Kortikálním markerem je norcholesterol značený 131I, v praxi se užívá vzácně. Markerem dřeně je metajodbezylguanidin (MIBG) značený 123I nebo 131I. Využití je spíše pro detekci recidiv nebo extraadrenálních feochromocytomů. Méně senzitivní metodou u MIBG neakumulujících nádorů je scintigrafie s analogem somatostatinových receptorů 111In-pentetreotidem.

Pozitronová emisní tomografie (PET) je využívána zřídka. Vysoké vychytávání 18F -fluorodeoxyglukózy může být u metastáz nebo feochromocytomů. Biopsie nadledviny pod CT kontrolou (UZ jen u objemných lézí) je prováděná zřídka, například k odlišení metastatických nebo nejasných lézí, ale až 25 % vzorků bývá nepřínosných. Nesmí se provádět při podezření na feochromocytom pro riziko hypertenzní krize.

Stagingová vyšetření při podezření na primární malignitu nadledviny by měla pokrýt nejčastější oblasti metastáz – plíce (CT), játra (CT, UZ), uzliny (CT) a kosti (scintigrafie).

Pro diagnózu malignity je nejdůležitější histologické vyšetření (počet a charakter mitóz, detekce invaze do pouzdra, angioinvaze apod.), případně doplněné speciálními vyšetřeními – hodnocení proliferačního markeru Ki-67, detekce ztráty heterozygozity, detekce mutace p53, hodnocení plodie buněk a další.

Genetické vyšetření může být indikováno při podezření na nejčastější familiární syndromy – detekce genů VHL, NF 1, NF 2, SDHB, SDHD, ret proto-onkogenu. Vyšetření se provádí také u rodinných příslušníků pro vyhledání rizikových osob.

Diferenciální diagnóza

Diferenciální diagnostika je uvedena v tabulce 1. 

Tab. 1. Diferenciální diagnostika expanzí nadledvin

Nádory kůry – adenom, karcinom, modulární hyperplazie

Jiné afekce – myelolipom, neurofibrom, hamartom, teratom, amyloidóza, cysty, krvácení/hematomy, granulomatózní procesy

Nádory dřeně – feochromocytom, ganglioneurom, ganglioneuroblastom

Pseudoadrenální původ – retroperitoneální lymfadenopatie, expanze ledviny, pankreatu atd.

Metastázy, leukemie, lymfomy

Artefakty

Terapie

U všech funkčních nádorů, při velikosti > 6 cm nebo jiných známkách malignity je metodou volby chirurgické odstranění. Upřednostňována je laparoskopická adrenalektomie, u větších nádorů je nezbytná otevřená operace. Při bilaterální nodulární hyperplazii nebo idiopatickém primárním hyperaldosteronismu je možná farmakologická léčba, případně bilaterální adrenalektomie. Léčbou primárního idiopatického hyperaldosteronismu je podávání spironolaktonu 12,5–100 mg/den. K ovlivnění těžkého hyperkortikalismu (např. do doby operace) lze krátkodobě použít aminoglutetimid nebo ketokonazol, které blokují tvorbu steroidů v nadledvině. Po jednostranné adrenalektomii pro Cushingův syndrom je substituce kortikoidy dočasná, po bilaterální adrenalektomii trvalá. Před operací feochromocytomu musí být pacienti vždy připraveni léčbou alfa-blokátorem (např. titrace doxazosinu na 2–8 mg/d, fenoxybenzaminu na 40–100 mg/d) s možnou kombinací beta-blokátorem. Farmakologická léčba recidiv nebo neoperabilních karcinomů má velmi nízký efekt. Obvykle jen dočasně zlepší symptomy, bez prodloužení přežití. Nejčastěji je užívaný mitotan, určitého efektu bylo dosaženo cisplatinou, suraminem a adrenolytiky.

U osob s rodinnou zátěží syndromy s výskytem feochromocytomů se provádí sledování katecholaminů/metanefrinů v moči v jednoročních intervalech.

Prognóza

Karcinomy nadledvin jsou vysoce maligní, pětileté přežití je přibližně 35 %. Menší nádory nebo nádory tvořící testosteron mají prognózu lepší. U estrogen-produkujících tumorů je tříleté přežití kolem 20 %.

P. Macek

Převzato z
Hanuš T., ed.
Urologie - lékařské repetitorium. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Petr Macek, PhD., FEBU


Literatura:
1. Section XIII – The Adrenals, Campbell-Walsh Urology. 9th ed. Eds. Wein, A., Kavoussi, L. R., Novick, A. C., Partin, A. W., Peters, C. A. Philadelphia: Elsevier Inc., 2007.
2. NIH state-of-the-science statement on management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). NIH Consens State Sci Statements, 2002, 19(2): 1–25.
3. Griffin, G.: Adrenal Adenoma, http://emedicine.medscape.com/article/116587- overview.
4. Sweeney, A. T., Blake, M. A.: Pheochromocytoma, http://emedicine.medscape.com/article/124059-overview.

Design and code by webmaster