Detail hesla - 3-metylkrotonylglycinurie

3-metylkrotonylglycinurie



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Klinický fenotyp se pohybuje od začátku v novorozeneckém období s těžkým neurologickým postižením a eventuálně smrtí až po zcela asymptomatické dospělé pacienty.

Celkově se symptomatičtí pacienti projevují buď v novorozeneckém období, nebo později v dětství. U některých kojenců se od prvních dnů života objeví nezvladatelné křeče, u jiných problémy s krmením, neprospívání a hypotonie během prvních týdnů po odstavení a někteří mají opakované křeče, které vedou k mikrocefalii a opoždění vývoje. Většina pacientů se však projeví jako Reye-like syndrom po interkurentním onemocnění nebo stravě bohaté na bílkoviny během prvních dvou let života, s rozvojem neurologických projevů spolu s hypoglykémií, ketoacidózou, hyperamonémií a velmi nízkou koncentrací karnitinu v plazmě.

Další projevy u pacientů s pozdním začátkem jsou svalová hypotonie, křeče, psychomotorická retardace, hemiparéza (metabolická mozková příhoda, metabolic stroke), projevy metabolické leukodystrofie a dilatační kardiomyopatie. Několik dospělých žen, jejichž děti byly diagnostikovány novorozeneckým screeningem, si stěžovalo na svalovou slabost.

Metabolické odchylky

U 3-metylkrotonylglycinurie je katabolismus leucinu blokován deficitem 3-metylkrotonyl-CoA karboxylázy (3-MCC). Tento enzym je jeden ze čtyř u člověka známých karboxyláz obsahujících biotin. Hromadění 3-metylkrotonylglycinu se objevuje také u mnohočetného karboxylázového deficitu, ale na rozdíl od deficitu 3-MCC je přítomen spolu s laktátem a deriváty propionyl-CoA.

U tohoto enzymatického bloku se hromadí 3-metylkrotonyl-CoA a kyselina 3-metylkrotonová . Většina akumulovaného acyl-CoA se konjuguje s glycinem a tvoří 3-metylkrotonylglycin (MCG) . Naopak jen malá část 3-metylkrotonyl-CoA je acylováno s karnitinem. 3-hydroxyizovalerát (3-HIVA) , další významný metabolit, vzniká účinkem krotonázy na 3-metylkrotonyl-CoA a následnou hydrolýzou esteru-CoA. U této poruchy nebyl nalezen 3-hydroxyizovalerylglycin. Ale acylace s karnitinem vede ke vzniku 3-hydroxyizovalerylkarnitinu , který je hlavním patologickým acylkarnitinem v plazmě a suché krevní kapce při vyšetření MS/MS.

Genetika

3-MCC je heteromerický enzym, který se skládá z a - (obsahuje biotin) a b -podjednotek .

Deficit 3-MCC je způsoben mutacemi v genech MCCA a MCCB , kódujících tyto podjednotky, vedoucími ke ztrátě funkce enzymu.

Mutace mohou být rozděleny do dvou skupin, označených jako CGA a CGB. V obou genech bylo identifikováno asi 40 mutací. Jsou spojeny s téměř kompletní ztrátou enzymatické aktivity ve fibroblastech. Zdánlivá biochemická závažnost všech MCC mutací kontrastuje s rozsahem klinických fenotypů a předpokládá se existence nějakých dalších neznámých buněčných a metabolických faktorů, které modifikují výsledné fenotypy.

I když většina pacientů jsou složení heterozygoti nebo homozygoti, někteří jsou heterozygoti s dominantní negativní alelou.

Zavedení MS/MS do novorozeneckého screeningu odhalilo neočekávaně vysokou incidenci této poruchy, která je pravděpodobně v určitých oblastech nejčastější organickou acidurií, zjištěnou u 1/40 000 novorozenců v Německu a Austrálii.

Diagnostické testy

Diagnostika závisí na přítomnosti charakteristického profilu organických kyselin v moči s vysokým vylučováním 3-HIVA a 3-metylkrotonylglycinu , bez laktátu, metylcitrátu a tiglylglycinu, které jsou přítomny u mnohočetného karboxylázového deficitu (MCD). Suplementace farmakologickými dávkami biotinu nemění tento nález.

Koncentrace celkového a volného karnitinu v plazmě je extrémně nízká. Přítomnost 3-hydroxyizovalerylkarnitinu v plazmě a v suchých krevních kapkách je diagnostická pro deficit 3-MCC, neboť se nevyskytuje u izovalerové acidurie. U dalších poruch, jako je mnohočetný karboxylázový deficit, je přítomen také propionylkarnitin a u deficitu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy je hlavním nálezem glutarylkarnitin.

Studie v rodinách a novorozenecký screening prokázaly řadu zcela asymptomatických sourozenců a matek s deficitem MCC, proto se doporučuje pátrat ve všech rodinách po dalších osobách s deficitem MCC vyšetřením profilu acylkarnitinů v krvi a organických kyselin v moči.

Léčba a prognóza

Dlouhodobá léčba symptomatických kojenců, založená na dietě s mírným omezením bílkoviny (v souladu s doporučenými požadavky) vede obecně ke zlepšení a snížení počtu exacerbací. Je také účinná při snížení patologického vylučování organických kyselin, které však nikdy nevymizí.

Léčba glycinem a karnitinem zaměřená na zvýšení vylučování glycinových a karnitinových konjugátů je spíše doplňkový než kompetitivní způsob léčby. Suplementace glycinu (175 mg/kg/den) zvyšuje vylučování 3-MCG. Suplementace karnitinu (100 mg/kg/den) upravuje velmi nízké hladiny karnitinu v plazmě a zvyšuje vylučování 3-HIVA.

Studie v rodinách a novorozenecký screening identifikovaly mnoho zcela asymptomatických sourozenců a matek s deficitem 3-MCC s velmi nízkými koncentracemi karnitinu v krvi, které nikdy nebyly léčeny, takže nutnost léčby musí být zvažována.

Špatná prognóza, popisovaná u forem s časným začátkem, projevující se novorozeneckými křečemi, může být způsobena pozdní diagnostikou a léčbou. U akutních forem s pozdním začátkem, projevujících se jako Reye-like syndrom, jsou všichni pacienti kromě jednoho v dobrém stavu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster