Detail hesla - Acidurie glutarová typu I

Acidurie glutarová typu I



Slovníková definice
Izolovaný deficit glutaryl-CoA dehydrogenázy/glutakonyl-CoA dekarboxylázy.

Plná definice
Klinické projevy

Glutarová acidurie typu I by měla být důrazně zvažována v diferenciální diagnostice u jakéhokoliv kojence s makrocefalií spojenou s progresivními atrofickými změnami při počítačové tomografii (CT) nebo nukleární magnetické rezonanci (NMR) a/nebo s akutní výraznou dyskinezí nebo subakutním opožďováním motorického vývoje, doprovázenými stupňující se závažnou choreoatetózou a dystonií.

U mnoha pacientů je makrocefalie přítomná při nebo krátce po narození a předchází závažné neurologické postižení. Důležitým vodítkem pro časnou diagnózu je patologické zvětšování obvodu hlavy, jdoucí napříč percentily a dosahující maxima ve věku 3 - 6 měsíců. Kromě toho se u postižených kojenců často objevují „měkké“ neurologické příznaky , jako je hypotonie s dominující poruchou vzpřimování hlavy, dráždivost, neklid a problémy s krmením. Novorozenecký postoj a tonus mohou přetrvávat až do 4 - 8 měsíců věku. Během febrilního onemocnění nebo po očkování se hypotonie často zhoršuje a objevují se neobvyklé pohyby a postavení rukou. Všechny tyto symptomy jsou ještě reverzibilní a mají malý prognostický význam.

U řady pacientů bylo provedeno během tohoto presymptomatického období zobrazovací vyšetření CNS , které odhalilo charakteristické nálezy včetně frontotemporální atrofie (95 % všech pacientů), opožděné myelinizace a hyperdenzit v nucleus dentatum. Klinicky významné u kojenců s glutarovou acidurií typu I je nechráněné překřížení rozšířených subdurálních prostor přemosťujícími žílami. Tyto děti jsou náchylné k akutnímu subdurálnímu krvácení včetně krvácení do sítnice po malém traumatu hlavy, zvláště kolem prvního roku věku, kdy začínají chodit. Rodiče dětí s glutarovou acidurií typu I byli nesprávně obviněni z týrání dítěte při chronickém nebo subakutním subdurálním krvácení.

Průměrně ve věku devíti měsíců přibližně 75 % pacientů prodělá akutní ataku poškození mozku obvykle při infekci horních cest dýchacích a/nebo gastrointestinální infekci, ale encefalopatická krize se může objevit také v souvislosti s hladověním před chirurgickým výkonem, po rutinním očkování nebo po malém traumatu hlavy. 87 % encefalopatických krizí proběhne do věku 24 měsíců. Dosud nebyly popsány ve školním věku a u starších dětí. Děti často akutně ztratí neurologické funkce a dovednosti, včetně schopnosti sedět, vstávat, udržet hlavu, sací a polykací reflexy. Kojenci vypadají čile, mají ale výraznou hypotonii svalstva krku a trupu, ztuhlé končetiny a krouživé (atetoidní) pohyby rukou a nohou. Mohou také mít generalizované křeče. Většinou nejsou žádné nebo jen mírné metabolické odchylky. Rozvine se těžká dystonická/hypotonická porucha hybnosti. V tomto okamžiku může být zjištěn zřetelný klinický obraz dystonicko-dyskinetického syndromu u čile vypadajícího dítěte s relativně dobře zachovanými intelektovými schopnostmi a prominujícím čelem.

Zůstává-li metabolická porucha nediagnostikována, jsou pomalu a progresivně postiženy další mozkové funkce. Objevuje se generalizovaná atrofie mozku, která vede k pyramidovým symptomům a mentální retardaci. Porucha žvýkání a polykání, zvracení, aspirace a zvýšené energetické požadavky z důvodu zvýšeného svalového tonusu často vedou k neprospívání a malnutrici. Kyfoskolióza a dystonie hrudní stěny často způsobuje restriktivní plicní onemocnění. K časné smrti (asi 40 % symptomatických pacientů do 20 let věku) může dojít během interkurentní pneumonie a respiračního selhání, během hyperpyretických krizí nebo náhle bez varování.

I když většina pacientů má charakteristické symptomy a průběh onemocnění, může být přirozený průběh glutarové acidurie typu I variabilní i v rámci rodiny.

Menší část pacientů ( £ 20 %) má opoždění vývoje od narození a (progresivní) mozkovou obrnu s dystonií.

U některých jedinců, hlavně diagnostikovaných v dospívání nebo v dospělosti během vyšetření rodin, se nerozvinulo neurologické onemocnění, i když nikdy nebyli léčeni. Nedávno byla popsána glutarová acidurie typu I se začátkem v dospělosti, u pěti předtím nepostižených dospívajících/dospělých pacientů, u nichž se objevila leukoencefalopatie, takže se zvažují odlišné klinické projevy choroby.

Metabolické odchylky

Glutarová acidurie typu I je způsobena deficitem glutaryl-CoA dehydrogenázy, mitochondriálního enzymu, vyžadujícího flavinadenindinukleotid, který katalyzuje dehydrogenaci glutaryl-CoA a následnou dekarboxylaci glutakonyl-CoA na krotonyl-CoA. U glutarové acidurie typu I je část hromadícího se glutaryl-CoA esterifikována s karnitinem účinkem karni­tin­acyl­transferázy, což vede ke zvýšení poměru acylkarnitiny/volný karnitin v plazmě a moči . Je vylučován glutarylkarnitin , což přispívá k sekundárnímu karnitinovému deficitu. Pacienti s glutarovou acidurií typu I mají často zvýšené vylučování dikarboxylových kyselin, 2-oxoglutarátu a sukcinátu, což svědčí pro postižení mitochondriálních funkcí.

Sekundární karnitinový deficit je pravděpodobně kauzální příčinou metabolických krizí. Může se projevit jako hypoglykémie a variabilní metabolická acidóza a může rychle progredovat do Reye-like syndromu (14 % v jedné skupině). Metabolické krize se mohou objevit v jakémkoliv věku a odpovídají velmi dobře na i.v. léčbu glukózou, karnitinem a bikarbonátem.

Mechanismus věkově vázané destrukce specifických struktur mozku u glutarové acidurie typu I byl předmětem intenzivních diskusí a byla vytvořena řada různých hypotéz: kompetitivní inhibice glutamátdekarboxylázy, klíčového enzymu biosyntézy inhibičního neurotransmitéru GABA nebo zvýšený katabolismus tryptofanu cestou metabolismu kinureninu. Tato druhá varianta byla podpořena pozorováním, že interferony během akutních virových infekcí zvyšují aktivitu klíčového enzymu této metabolické cesty, indolamin-2,3-dioxygenázy, což může přispět k encefalopatické krizi.

Poznatky ukazují na excitoxickou sekvenci vyvolanou kyselinou glutarovou a 3-hydroxyglutarovou, které jsou strukturálně podobné excitoxické aminokyselině glutamátu. Masivní aktivace glutaminergních neuronů od kůry mozkové po putamen cestou nucleus caudatum může předcházet encefalopatickou krizi. Inhibiční funkce thalamu by mohla vysvětlit těžkou svalovou hypotonii a také dočasné zlepšení dystonie během dalších katabolických atak jako důsledek nadměrné stimulace zbývajících glutaminergních neuronů. Za specifický časový průběh a lokalizaci neurologického onemocnění jsou pravděpodobně zodpovědné na maturaci závislé změny v expresi nervových glutamátových receptorů i vnímavost na toxický vliv kyseliny 3-hydroxyglutarové a glutarové.

Genetika

Glutarová acidurie typu I je autozomálně recesivně dědičná porucha.

Na základě výsledků novorozeneckých screeningových programů v různých zemích a kohorty přibližně 2,5 miliónu novorozenců na celém světě byla stanovena celková průměrná frekvence 1/106 900. Choroba je velmi častá v určitých komunitách, jako jsou Amishové v Pensylvánii (homozygoti pro mutaci A421V, incidence 1/300-400), Indiáni kmene Saulteaux u Ojibway v Kanadě (homozygoti pro sestřihovou mutaci IVS-1+5G>T, incidence1/300) nebo Irové (homozygotní pro mutaci E365K).

Dosud bylo zjištěno více než 150 různých kauzálních mutací v genu pro glutaryl-CoA dehydrogenázu. Korelace genotyp/biochemický fenotyp byla zjištěna u specifických mutací s významnou reziduální enzymatickou aktivitou, které mohou být spojeny s nízkým vylučováním metabolitů u složených heterozygotních pacientů, kteří mají závažnou mutaci na druhé alele. Nebyla ale dosud zjištěna žádná korelace mezi genotypem a klinickým fenotypem. V geneticky homogenních komunitách mohou být zjištěny běžné mutace (viz výše), ale glutarová acidurie typu I je obecně geneticky heterogenní: nejčastější mutace v kavkazské populaci R402W byla identifikována na 10 - 20 % alel. Kromě tří krátkých nebo jednonukleotidových delecí tvoří většinu mutací změny jedné baze, které jsou časté v hypermutabilních CpG místech.

Diagnostické testy

Pacienti s glutarovou acidurií typu I jsou obecně diagnostikováni analýzou organických kyselin v moči. Mohou být nezbytné opakované a kvantitativní analýzy organických kyselin v moči. Další diagnostické nálezy mohou být získány zjištěním karnitinového deficitu v séru a/nebo podle patologicky zvýšeného poměru acylované karnitiny/volný karnitin v séru a moči. Zvýšení koncentrace glutarylkarnitinu v tělesných tekutinách pacienta může být zjištěno analýzou acylkarnitinů. Zavedení analýzy v krevních kapkách (Guthrieho karty) umožnilo nedávné začlenění glutarové acidurie typu I a typu II do řady novorozeneckých screeningových programů. Ve zvýšeném počtu byli diagnostikováni jedinci s deficitem glutaryl-CoA dehydrogenázy a závažnými charakteristickými neurologickými projevy, ale pouze s mírným a nekonstantním zvýšením kyseliny glutarové nebo glutarylkarnitinu. Kromě toho zvýšené vylučování glutarové kyseliny močí bylo také zjištěno u řady jiných onemocnění, většinou spojených s mitochondriální dysfunkcí.

Nejlepším diagnostickým přístupem je stanovení kyseliny 3-hydroxyglutarové diluční metodou se stabilním izotopem v moči. Vyšetření bylo ověřeno jako spolehlivé s výjimkou populace Oji-Cree ze severovýchodní Manitoby a severozápadního Ontaria.

Zátěžové testy, např. s lysinem, nebo test s hladověním vyvolávající katabolismus mohou být extrémně škodlivé a měly by být vyloučeny. Alternativně mohou být použity bezpečné zátěžové testy in vitro s využitím lymfoblastů nebo mononukleárních buněk periferní krve.

Průkaz dvou známých patogenních mutací nebo stanovení enzymatické aktivity glutaryl-CoA dehydrogenázy jsou jediné definitivní metody, které mohou s určitostí potvrdit diagnózu glutarové acidurie typu I u diagnosticky problémových případů.

Aktivita glutaryl-CoA dehydrogenázy může být stanovena v tkáních, kultivovaných fibroblastech, periferních leukocytech, amniocytech a choriových klcích. Tento postup je vhodný při vyšetřeních v rodinách nebo kdykoliv při závažném klinickém podezření.

Detekce přenašečů je možná enzymatickým vyšetřením, i když výsledky nejsou vždy nepochybné, a molekulární analýzou v rodinách, v nichž jsou mutace již známy.

Spolehlivá prenatální diagnostika může být nabídnuta enzymatickým vyšetřením, stanovením kyseliny glutarové v amniové tekutině plynovou chromatografií-hmotnostní spektrometrií (GC-MS) diluční metodou s použitím stabilních izotopů, a molekulární analýzou.

Léčba a prognóza

Během tří dekád po prvním popisu glutarové acidurie typu I bylo na celém světě diagnostikováno 350–400 pacientů a byl dosažen významný pokrok v prevenci akutní nekrózy striata a neurologických následků, je-li diagnóza stanovena časně a léčba je zahájena před manifestací akutních encefalopatických krizí. Časná diagnostika a léčba asymptomatického dítěte je zásadní, neboť současná léčba má malý vliv na dítě s postiženým mozkem. Dojde-li k encefalopatické krizi, pouze 5 % se zcela zotaví, 75 % zůstane handicapovaných, z nich 40 % časně umírá. Ale všechny doporučené postupy pro diagnostické laboratorní vyšetření, monitorování a léčbu jsou založené výhradně na zkušenosti a dokonce ani při časné diagnóze 10 - 30 % pacientů nemá žádný nebo jen částečný prospěch ze současné léčby.

Obecně je používáno pět různých léčebných opatření:

· Akutní léčba

Akutní léčba musí být zahájena dříve, než se objeví závažné neurologické příznaky, které jsou již projevy neurologického poškození. Během interkurentních onemocnění, zvláště gastrointestinálních infekcí, by se léčba měla skládat ze stravy bohaté na sacharidy a ze zvýšené suplementace karnitinu, doplněné vysokými dávkami i.v. glukózy a karnitinu, je-li to nutné. Je-li používána směs aminokyselin bez lysinu, je nabízena p.o. Stoupne-li teplota na víc než 38,5 °C, musí být podána antipyretika, např. ibuprofen (10 - 15 mg/kg váhy/dávku, 3 - 4x denně). Všichni pa­cienti s glutarovou acidurií typu I by měli být vybaveni Emergency kartou. Časté návštěvy a pravidelné informace a výuka rodičů mohou pomoci zabránit omylům a chybám. Tento postup musí být striktně dodržován během prvních šesti let života. Po tomto věku je akutní léčba nastavena individuálně.

· Perorální suplementace karnitinu a riboflavinu

Karnitin by měl být suplementován celoživotně. Publikovaná data předpokládají, že většina, ale ne všichni pacienti, u nichž se rozvinula encefalopatická krize, neměla suplementaci karnitinu.

Responzivita na riboflavin nebyla nikdy prokázána u žádného pacienta s glutarovou acidurií typu I. Je-li riboflavin zkoušen, responzivita by měla být zjišťována podáváním riboflavinu ve stoupajících dávkách od 50 do 300 mg a monitorováním vylučování kyseliny glutarové ve 24 hodinových sběrech moči. Při hodnocení responzivity by měly být brány v úvahu nesouvisející vysoké denní variace ve vylučování glutarátu močí.

· Dietní léčba

Většina pacientů s glutarovou acidurií typu I je léčena buď omezením přirozené bílkoviny, nebo především lysinu se suplementací směsi aminokyselin bez lysinu. Podávání směsi aminokyselin bez lysinu minimalizuje riziko malnutrice, umožňuje spolehlivou kontrolu příjmu bílkovin a lysinu a, což je nejdůležitější, zajišťovalo dlouhodobě nejlepší výsledky. Proto by měla být tato léčba poskytována během zranitelného období z hlediska akutních encefalopatických krizí, tj. v prvních šesti letech života. Tryptofan se podílí jen £ 20 % na celkové tvorbě glutarátu v těle. Příjem tryptofanu by měl být pouze omezen, je-li spolehlivě monitorován, což není možné pravidelnou analýzou aminokyselin. Koncentrace tryptofanu přímo ovlivňuje tvorbu serotoninu v CNS. Při dietě s nízkým obsahem tryptofanu jsme pozorovali vedlejší účinky jako nespavost, špatnou náladu, dráždivost a ztrátu chuti, které mohly být zlepšeny izolovanou suplementací tryptofanu. Jsou pouze neoficiální data o významu omezení bílkovin po šesti letech věku. Měly by ale být vyloučeny excesy v příjmu bílkovin.

U pacientů s motorickou dysfunkcí a poruchami polykání je nutné se snažit o příjem dostatečného množství energie. Pacienti mohou potřebovat krmení nasogastrickou sondou nebo gastrostomií. Také jsme pozorovali paralelní zlepšení nutričního stavu a dystonicko/dyskinetického syndromu.

· Neurofarmakologická léčba

Ve snaze zlepšit neurologické symptomy u pacientů s glutarovou acidurií typu I byla vyzkoušena řada těchto léků.

Bylo zjištěno, že clomethiazol byl přínosný u těžkých případů hyperpyrexie.

Podle naší zkušenosti omezují baclofen (Lioresal, 1 - 2 mg/kg/den) nebo benzodiazepiny mimovolní pohyby a zlepšují motorické funkce, pravděpodobně díky svalové relaxaci. U některých pacientů jsou jejich použití a dávky omezeny zhoršením trupové hypotonie. Pacient by měl hlavu držet ve střední čáře, neboť to umožňuje maximální pohyblivost a minimalizuje dystonii.

U pacientů s reziduálními motorickými funkcemi mohou anticholinergika, jako je trihexyfenidyl, zlepšit choreoatetózu.

Valproát je kontraindikován, neboť účinně kompetuje s kyselinou glutarovou při esterifikaci s karnitinem a může zhoršovat poruchu mitochondriálního poměru acetyl-CoA/CoA.

Vigabatrin byl běžně používán v minulosti. Ukázal malý až žádný účinek, ale je stále ještě užíván řadou pacientů, u nichž by měla být léčba opakovaně individuálně pečlivě hodnocena z hlediska závažných vedlejších účinků.

Jsou neoficiální zprávy o dlouhodobém zlepšení během různých druhů experimentální léčby, včetně injekcí botulotoxinu a podávání baklofenu pumpou. Je dostupných překvapivě málo informací o účincích jiných neurofarmakologických léků z hlediska jejich účinku u závažného neurologického postižení.

· Nespecifická multidisciplinární péče

Multidisciplinární péče je zvláště důležitá, neboť i přes závažný motorický handicap musí být intelektuální funkce chráněny až do pozdního průběhu choroby. Postižení pacienti vyžadují plnou podporu multidisciplinárního týmu. Sociální integrace pacientů může být výrazně zvýšena zvláště s využitím jazykových počítačů.

Protože mimovolní pohyby orofaciálních svalů bývají výrazné, může být velkým problémem krmení. Zvýšený svalový tonus a pocení, běžné nálezy u glutarové acidurie typu I, vyžadují vysoký příjem energie a vody. Perkutánní gastrostomie často vede k dramatickému zlepšení stavu výživy a výraznému poklesu psychologické tenze spojené s krmením, ke snížení břemene v péči o rodinu a dokonce ke snížení dystonie/dyskineze.

Neurochirurgické intervence subdurálních hygromů a hematomů u kojenců a batolat s glutarovou acidurií typu I by měly být vyloučeny, pokud je to vůbec možné.

Jelikož riziko encefalopatických krizí klesá ve věku 4 - 5 let, je význam dietní léčby s použitím směsi aminokyselin bez lysinu po šesti letech věku sporný. U některých symptomatických pacientů byly poruchy hybnosti zhoršeny excesivním příjmem bílkovin a zlepšily se opět po snížení příjmu bílkovin.

Kromě toho se u pěti nediagnostikovaných a neléčených pacientů objevila leukoencefalopatie jako pozdní projev choroby v adolescenci nebo dospělosti. Není však dosud známo, zda může dietní léčba zabránit chronickým neurodegenerativním změnám.

U starších dětí mohou být částečně zmírněna akutní opatření během interkurentních onemocnění. Suplementace karnitinu musí být podávána po celý život.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster