Detail hesla - Acidurie D-2-hydroxyglutarová

Acidurie D-2-hydroxyglutarová



Slovníková definice
Autozomálně recesivní porucha způsobena deficitem D-2-hydroxyglutarátdehydrogenázy. Klinické spektrum se pohybuje od novorozeneckého fenotypu s těžkými křečemi, zástavou psychomotorického vývoje a časnou smrtí po mírné opoždění vývoje nebo vůbec žádné symptomy.

Plná definice
Klinické projevy

Pacienti s D-2-hydroxyglutarovou acidurií mají variabilnější fenotyp než pacienti s L-2-hydroxyglutarovou acidurií. Klinické spektrum se pohybuje od novorozeneckého fenotypu s těžkými křečemi, zástavou psychomotorického vývoje a časnou smrtí po mírné opoždění vývoje nebo vůbec žádné symptomy. Mezinárodní studie 17 pacientů odhalila kontinuální spektrum mezi těmito extrémy, přičemž část pacientů má závažnou epileptickou encefalopatii s časným začátkem a část má mírné symptomy nebo je dokonce asymptomatická. Klinické a neuroradiologické symptomy závažně postižených pacientů jsou podobné. Těžké, často nezvladatelné křeče začínají v časném kojeneckém věku . Děti byly výrazně hypotonické. Stav vědomí se pohyboval od dráždivosti po stupor. Pravidelně byla přítomna ztráta centrálního vidění. Psychomotorický vývoj se obvykle zastavil. Třetina závažně postižených dětí měla kardiomyopatii.

U méně závažně postižených pacientů se objevily většinou mírné neurologické symptomy včetně mírného opoždění vývoje, opoždění vývoje řeči a febrilní křeče.

U těžce postižených pacientů zobrazovací metody shodně odhalily porušení a opoždění gyrifikace, myelinizace a operkulizace, ventrikulomegalii, nápadnější exostózy okcipitální kosti (occipital horns) a cysty kolem hlavy nucleus caudatum. Rozšířené prefrontální prostory a subdurální krvácení u některých pacientů připomínaly nálezy při zobrazovacích vyšetřeních u glutarové acidurie typu I.

Metabolické odchylky

Pacienti mívají výrazně zvýšené hladiny D-2-hydroxyglutarové kyseliny ve všech tělesných tekutinách bez zřejmé korelace s klinickým fenotypem. Navíc je u některých pacientů zvýšené vylučování intermediátů Krebsova cyklu stejně jako zvýšená koncentrace GABA v likvoru.

Nedávno bylo zjištěno, že porucha je způsobena deficitem D-2-hydroxyglutarátdehydrogenázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu kyseliny D-2-hydroxyglutarové na 2-oxoglutarovou. Enzym je homologní k FAD-dependentní D-laktátdehydrogenáze. Původ kyseliny D-2-hydroxyglutarové není zcela vyřešen. Mohla by být vytvořena z 2-oxoglutarátu jako část metabolického cyklu, který ještě bude popsán, nebo vzniká jako intermediát při přeměně kyseliny 5-aminolevulové na 2-oxoglutarovou. Neurodegenerativní změny u D-2-hydroxyglutarové acidurie mohou být způsobeny excitoxickou sekvencí. Kyselina D-2-hydroxyglutarová přímo aktivuje N-metyl-D-aspartátový receptor (NMDA) a navíc signifikantně zvyšuje hladiny kalcia v buňkách a inhibuje syntézu ATP, ale bez postižení komplexů přenášejících elektrony I - IV.

Genetika

D-2-hydroxyglutarová acidurie je autozomálně recesivní porucha. Patogenní mutace byly nalezeny u mírně i závažně postižených pacientů. Heterozygoti nemají žádné zjistitelné klinické ani biochemické odchylky, ale mohou být v rodinách s rizikem ověřeni molekulární diagnostikou.

Diagnostické testy

Zvýšené hladiny kyseliny D-2-hydroxyglutarové byly zjištěny v moči (120 - 26 000 mmol/mol kreatininu, kontroly < 7), v plazmě (3 - 660 m mol/l, kontroly < 0,9) a v likvoru (3 - 320 m mol/l, kontroly < 0,34). Navíc byla u některých pacientů zjištěna zvýšená koncentrace GABA v likvoru a zvýšené vylučování intermediátů energetického metabolismu v moči (laktát, sukcinát, malát a 2-oxoglutarát). Pro diagnostiku je zásadní rozlišení mezi dvěma izoméry 2-hydroxyglutarátu.

Prenatální diagnostika byla úspěšně provedena stanovením D-2-hydroxyglutarátu pomocí GC-MS diluční metodou se stabilními izotopy 42, C. Jakobs a M. H. Rhead, osobní sdělení nebo molekulární diagnostikou.

Bylo popsáno několik pacientů s kombinovanou D- a L-2-hydroxyglutarovou acidurií. Není jasné, zda představují 3. klinickou/biochemickou jednotku. U těchto pacientů však prenatální diagnostika pomocí GC-MS diluční metodou se stabilními izotopy v plodové vodě není spolehlivá 42, C. Jakobs a M. H. Rhead, osobní sdělení.

Zvýšené vylučování kyseliny D-2-hydroxyglutarové může být také u mnohočetného deficitu acyl-CoA dehydrogenáz (glutarová acidurie typu II), ta však může být odlišena podle klasického profilu organických kyselin v moči.

Léčba a prognóza

Dosud není žádná racionální léčba D-2-hydroxyglutarové acidurie. Pokusy o suplementaci riboflavinu a L-karnitinu nebyly přínosné. Křeče mohou být velmi obtížně zvladatelné a pacienti umírají časně s těžkým opožděním vývoje. Obecně lze říci, že klinický průběh není progresivní, pokud se u dítěte nerozvine časná epileptická encefalopatie.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster