Detail hesla - Antikoagulancia

Antikoagulancia



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Srážení krve neboli hemokoagulace je soubor enzymatických reakcí, jejichž výsledkem je tvorba nerozpustné sítě tvořené fibrinem, do které se zachytí erytrocyty a trombocyty. Vzniklý trombus následně zamezí dalšímu krvácení z porušené cévy. Na tomto procesu se podílejí koagulační faktory, které v plazmě kolují v neaktivní formě, a jejich aktivace spočívá v jejich štěpení enzymem, který byl aktivován v předchozí reakci. Koagulační faktory se podávají při jejich nedostatku, který vzniká nejčastěji na genetickém podkladě (hemofilie) či při závažných systémových onemocněních (např. sepse). Nedostatek fibrinogenu vzniká buď vrozeně, při závažném poškození jater, či v důsledku jeho zvýšené spotřeby v důsledku diseminované intravaskulární koagulace a hyperfibrinolýzy. Kromě fibrinogenu se nejčastěji podávají koagulační faktory VIII u hemofilie typu A, faktor VIII s von Willebrandovým faktorem u von Willebrandovy choroby, koagulační faktor IX u hemofilie typu B, koagulační faktor VII při jeho nedostatku, a jejich kombinace.

Antikoagulancia

Hlavním důvodem použití antikoagulancií je prevence vzniku trombu či zabránění jeho růstu. Proto se tyto látky používají zejména k prevenci a léčbě hluboké žilní trombózy. Jejich účinnost proti tvorbě arteriálních trombů je nižší z důvodu nižšího obsahu fibrinu a vyšší přítomnosti trombocytů.

1. Heparin

Jedním z nejstarších antikoagulancií je heparin. Často se označuje jako ne­frakcionovaný heparin z důvodu jeho odlišení od dnes zejména používaných nízkomolekulárních heparinů. Heparin je směsí sulfonovaných mukopolysacharidů a fyziologicky je produkován žírnými buňkami ve tkáních savců. Aktivita heparinu je podmíněna přítomností plazmatického anti­trom­binu III. Ten inhibuje proteolytické působení aktivovaných faktorů srážení, především trombinu a aktivovaného faktoru Xa, tím, že s nimi tvoří stabilní komplexy. Heparin jejich tvorbu asi 1000krát urychluje. Působením heparinu dochází k blokádě více stupňů koagulačního procesu a zabránění přeměny fibrinogenu na fibrin. Heparin rovněž ovlivňuje funkci krevních destiček. Použití je v terapii všech forem trombóz a tromboembolií jakékoliv lokalizace v žilním a tepenném systému, především hluboké žilní trombózy a embolizace plic, některých forem infarktu myokardu či k prevenci srážení krve během dialýzy a jiných zákroků s mimotělním oběhem. Podávání je dle indikace subkutánní či intravenózní kontinuální infuzí. Mezi nežádoucí účinky patří sklony k mikroskopickému i manifestnímu krvácení zejména z místních lézí. Kromě dalších nespecifických nežádoucích účinků se může vzácněji vyskytnout trombocytopenie, která se paradoxně projevuje trombotickými komplikacemi. Při předávkování heparinem je k dispozici specifické antidotum, protaminsulfát, který váže heparin. K neutralizaci se podává 1 mg protaminsulfátu na 100 m.j. heparinu. Terapeuticky se používá i antitrombin III při jeho vrozeném či získaném nedostatku. Používá se v kombinaci s heparinem v přibližně stejných indikacích.

2. Nízkomolekulární hepariny

Nízkomolekulární hepariny (low molecular weight heparins, LMWH), mezi něž patří dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin a bemiparin, mají nižší molekulovou hmotnost (2000−9000 daltonů), lepší antikoagulační účinek, lepší farmakokinetické vlastnosti a méně nežádoucích účinků. Navzájem se liší způsobem výroby a čištění, délkou řetězce a tím jsou způsobeny i rozdíly v jejich účinnosti a především v poměru jejich inhibičního účinku proti faktoru Xa a proti faktoru II. Nezpůsobují trombocytopenii a díky výrazně delšímu účinku je lze podávat 2krát denně subkutánně. V terapeutických dávkách neprodlužují testy hemostázy (aPTT a trombinový čas). Obdobně jako nefrakcionovaný heparin se používají v léčbě akutní trombózy hlubokých žil, plicní embolie, k profylaxi tromboembolie v souvislosti s chirurgickým výkonem a k léčbě nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu i akutního infarktu myokardu s ST elevacemi.

3. Přímé inhibitory trombinu

Desirudin, lepirudin, bivalirudin a dagibatran účinně a selektivně inhibují cirkulující, volný i ve krevní sraženině vázaný trombin. Mechanismus účinku není, na rozdíl od heparinů, závislý na antitrombinu III. Trombin hraje hlavní roli v trombotickém procesu a slouží k rozložení fibrinogenu na monomery fibrinu a k aktivaci faktoru XIII na XIIIa. Umožňuje tak fibrinu vytvořit kovalentně provázaný systém, který trombus stabilizuje. Trombin také aktivuje faktory V a VIII a vyvolává tak další generování trombinu a aktivuje krevní destičky tím, že stimuluje jejich agregaci a uvolňování jejich součástí. Používají se vesměs k prevenci žilních tromboembolií u dospělých pacientů, kteří podstoupili operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu či jako antikoagulancium u pacientů s infarktem myokardu, kteří podstupují perkutánní koronární zákrok.

4. Přímé inhibitory faktoru Xa

Z nejnovějších antikoagulancií jsou k dispozici selektivní inhibitory aktivovaného faktoru X (Xa), fondaparinux a rivaroxaban. Selektivní vazbou na antitrombin zesiluje fondaparinux přirozenou neutralizaci faktoru Xa anti­­trombinem, rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Tyto látky se používají v podobných indikacích jako ostatní antitrombotika, tj. pro léčbu a prevenci akutní hluboké žilní trombózy a akutní plicní embolie. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytuje krvácení a nevolnost.

5. Nepřímá antikoagulancia

Mezi nepřímá antikoagulancia se řadí především warfarin. Warfarin působí potlačením syntézy několika koagulačních faktorů v játrech, jejichž tvorba je závislá na vitaminu K − faktorů VII, IX, X a II. Warfarin je kompetitivní antagonista vitaminu K. Warfarin nemá žádný přímý účinek na vytvořený trombus a také neovlivní ischemické poškození tkáně. Tvorba těchto koagulačních faktorů v játrech trvá až 3 dny, a proto se plný antikoagulační účinek warfarinu dostaví až po 3 dnech podávání. Podávání warfarinu je chronické a zpravidla následuje po podávání heparinu či nízkomolekulárních heparinů. Warfarin má poměrně úzké terapeutické okno a jeho účinnost se sleduje protrombinovým časem, který musí být v určitém rozmezí, nejčastěji mezi 2−4,5 (INR) dle indikace. Warfarin má dlouhý biologický poločas a jeho metabolismus v játrech může být ovlivněn mnoha léčivy, která ovlivňují cytochrom P450, a z tohoto důvodu jsou nutné pravidelné kontroly protrombinového času a často se jeho dávkování upravuje. Warfarin je nejrozšířenější antikoagulační přípravek díky možnosti perorálního podávání, dostupnosti a relativní bezpečnosti. Používá se opět zejména k profylaxi a léčbě tromboembolické choroby. Nejčastějším nežádoucím účinkem warfarinu je krvácení, dále je znám jeho teratogenní účinek. Ostatní nespecifické nežádoucí účinky jsou poměrně vzácné. Jako antidotum při předávkování warfarinem se podává vitamin K či přímo směs koagulačních faktorů II, VII, IX, X. Vitamin K se dále podává v případě hypovitaminózy např. u střevních nemocí spojených s malabsorpcí či po dlouhodobé léčbě antibiotiky. Dále se podává novorozencům, u nichž ještě není vyvinutá střevní flóra, a tudíž je snížena syntéza tohoto vitaminu.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster