Detail hesla - Antidepresiva

Antidepresiva



Slovníková definice
Látky používající se především k léčbě afektivních poruch, kam patří zejména deprese, mánie, bipolární afektivní porucha a některé další poruchy nálady (např. dysthymie). U těchto nemocí je základní vlastností porucha afektivity nebo nálady směrem k depresi (současně s úzkostí nebo bez ní) nebo k euforii. Tato změna nálady je obvykle doprovázena změnou v celkové aktivitě. Ostatní symptomy jsou většinou sekundární k změnám nálady a aktivity‚ např. poruchy spánku, chuť k jídlu, sexuální apetence a různé somatické projevy (bolesti hlavy, břicha apod.).

Plná definice

Etiologie a mechanismus vzniku těchto onemocnění není zcela objasněn. Do určité míry se promítají dědičné faktory, avšak svoji roli hraje i prostředí a další vnější faktory. Spouštěcím mechanismem těchto poruch bývá stresová událost, kterou však nelze označovat za příčinu tohoto onemocnění. V současné době se stále uznává monoaminová hypotéza vzniku deprese. U depresivních stavů dochází k poruše v přenosu serotoninu, noradrenalinu a dopaminu v mozku. Zda jsou tyto biologické změny příčinou deprese, nebo pouze její součástí, není stále objasněno. Nicméně léky, které tyto biochemické změny korigují, příznivě ovlivňují i projevy deprese. Je známa celá řada jiných receptorových systémů, které se nejspíše na vzniku a průběhu depresivního onemocnění také podílejí a výzkum nových léčiv se soustředí právě na ně. Jedná se o anta­ gonisty receptoru pro kortikotropin-uvolňující faktor, antagonisty neurokini­ nového receptoru 1, ovlivnění podtypů serotoninových receptorů (5-HT2A, 5-HT2C   , 5-HT6   , 5-HT7), NMDA typu glutamátových receptorů či cytokinových receptorů. Klinické studie s těmito látkami však buď chybí, nebo tyto látky zatím v současném stupni vývoje neprokázaly dostatečnou účinnost.

Antidepresiva

Jako první antidepresiva se začaly používat inhibitory monoaminooxidázy (IMAO). Isoniazid a jemu příbuzné látky se začaly používat po druhé světové válce k léčbě tuberkulózy. U takto léčených pacientů bylo pozorováno výrazné zlepšení psychického stavu bez vlivu na původní chorobu. Brzy poté byl objeven jejich mechanismus účinku a byly syntetizovány selektivní ireverzibilní inhibitory monoaminooxidázy typu A (MAO-A), např. pargylin, ale jejich klinická účinnost byla omezená. Vývoj selektivních ireverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy typu B (MAO-B) byl úspěšnější a dnes se tyto látky používají především v terapii Parkinsonovy choroby. Posledním krokem v této skupině antidepresiv byl objev reverzibilních inhibitorů MAO (RIMA), např. moklobemidu či befloxatonu. Tricyklická antidepresiva (TCA) byla objevena rovněž náhodou při vývoji nových antipsychotik. Jejich název je odvozen od tricyklické struktury a inhibují zpětné vychytávání především noradrenalinu a serotoninu. Imipramin, derivát chlorpromazinu, byl studován u pacientů se schizofrenií a i zde bylo patrné zlepšení nálady bez velkého vlivu na psychotické symptomy. Hojně užíván je jeho velmi blízký derivát amitriptylin, který ve své účinnosti nebyl dodnes překonán. Hlavní pozornost byla věnována noradrenalinu. I dnes celá řada nových antidepresiv ovlivňuje zejména tento neurotransmiter (např. tzv. NARI – maprotilin, reboxetin). Další skupina látek vznikla na základě poznatku, že i serotonin hraje zřejmě důležitou roli v patogenezi deprese. Přispěly k tomu výsledky testování TCA klomipraminu, který do značné míry ovlivňuje zpětné vychytávání serotoninu. V 80. letech pak byly syntetizovány první selektivní inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI), nejprve zimelidin, který byl brzy stažen z trhu pro své nežádoucí účinky, postupně pak jejich celá škála, jak je známe i dnes. Poslední významnou skupinou antidepresiv jsou látky působící přímo na serotoninový a alfa2-adrenergní receptor. Mirtaza pin (alfa-2 antagonista) a mianserin jsou inhibitory receptorů 5-HT2 a 5-HT3, trazodon je kromě toho i slabým agonistou serotoninových (5-HT1) receptorů. Zdá se, že ovlivnění více transmiterů (nejčastěji NA a 5-HT) má o něco lepší klinickou účinnost než čisté ovlivnění jednoho receptoru.

Vlastní výběr antidepresiva nezávisí na jeho účinnosti, neboť ta je mezi jednotlivými skupinami látek přibližně srovnatelná, ale především na individuálním přístupu k pacientům, kdy jsou zvažována přidružená onemocnění, současně podávaná farmakoterapie, riziko sebevraždy, selhání předešlé antidepresivní terapie atd. Léčba antidepresivy se obecně klinicky projeví až za 1−2 týdny, proto je důležité dobře pacienta informovat a motivovat ho ke spolupráci. Léčba by měla trvat minimálně 4−6 týdnů, než se z důvodu nízké účinnosti změní. Po nastolení remise by léčba měla pokračovat po dalších 6 měsíců, u pacientů s rekurentní depresí pak zhruba 2 roky. Nicméně toto onemocnění je charakterizováno častými relapsy, a proto se pro mnoho pacientů bude jednat o celoživotní terapii.

Tricyklická antidepresiva

Tricyklická a jim příbuzná antidepresiva blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, přičemž se jednotlivé látky liší poměrem, jakým na jednotlivé neuromediátory působí. Mezi jejich zástupce patří amitriptylin, imipramin, klomipramin, dosulepin, maprotilin či nortriptylin. Jejich účinek nastupuje pozvolna a postupně se rozvine až za 2–3 týdny. Vzhledem k častým nežádoucím účinkům, které léčbu provázejí, je důležitá dobrá spolupráce pacienta, neboť na mnoho nežádoucích účinků vznikne po určité době tolerance a dostaví se i žádoucí terapeutický efekt. Kromě své relativně dobré účinnosti v léčbě depresí se tyto látky dále uplatňují v terapii chronické neurogenní bolesti. Jejich vysazení musí být pozvolné vzhledem k možnosti vzniku syndromu z odnětí. Tricyklická antidepresiva mají celou řadu nežádoucích účinků, plynoucích zejména z jejich antimuskarinových účinků a potenciální kardiotoxicity (prodlužování QT intervalu). Z tohoto důvodu se musí podávat s opatrností u pacientů s hypertrofií prostaty, chronickým průjmem, zvýšeným nitroočním tlakem či retencí moči. Tyto látky bývají rovněž často a mnohdy i úspěšně používány k sebevražedným účelům. Mezi další nežádoucí účinky patří zejména sedace, posturální hypotenze, hyponatremie, extrapyramidové symptomy, poruchy spánku a další nespecifické poruchy CNS.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

Tato skupina léčiv, nesourodá svou chemickou strukturou, byla zavedena do léčby afektivních poruch v 80. letech minulého století. Tyto látky velmi účinně inhibují zpětné vychytávání serotoninu ze synaptických štěrbin do serotoninergních nervových zakončení. Mezi SSRI se řadí citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin a sertralin. SSRI jsou obecně lépe snášena než antidepresiva jiných skupin a dnes jsou považována za léky první volby v léčbě deprese a jiných afektivních poruch. K tomu přispívá i fakt, že některá antidepresiva z této skupiny může nasadit i obvodní lékař bez specializovaného psychiatrického vyšetření, zejména z důvodu jejich nízké toxicity. Fluoxetin je rovněž jako jedno z mála antidepresiv indikován k léčbě depresí u dětí a mladistvých. Tyto látky se dále používají k léčbě úzkostí, posttraumatické stresové poruchy, sociální fobie, obsedantně-kompulzivní poruchy či bulimie. Na rozdíl od TCA nejsou účinná v léčbě chronických bolestí. SSRI jsou lépe tolerována než ostatní skupiny antidepresiv a rovněž je menší riziko jejich předávkování. Mají méně nežádoucích antimuskarinových a kardiotoxických účinků. Jejich nečastější nežádoucí účinky souvisí se stimulací serotoninergního systému a zahrnují nauzeu, zvracení, průjem a anorexii, projevy hypersenzitivity, sexuální dysfunkce a dále nespecifické nežádoucí účinky, jako jsou bolesti hlavy, břicha, úzkosti atd. Rovněž léčba těmito látkami musí být ukončována postupně během několika týdnů z důvodu možnosti vzniku syndromu z odnětí. Mezi nejdůležitější interakce patří interakce s inhibitory monoaminooxidázy (např. moklobemid), kdy se potencuje jejich farmakodynamický účinek. Léčba těmito skupinami látek by měla být oddělena minimálně dvoutýdenní pauzou. Většina SSRI dále inhibuje izoenzymy cytochromu P450, a proto je třeba brát v úvahu riziko vzniku lékových interakcí pramenící ze společného metabolismu na příslušném izoenzymu.

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu a dopaminu, antagonisté adrenergního receptoru

Jedná se rovněž o farmakodynamicky i chemicky nesourodou skupinu léčiv, která byla objevována a používána ve snaze nahradit tricyklická antidepresiva zejména pro výskyt nežádoucích účinků. Jako první byla do praxe uvedena tzv. heterocyklická antidepresiva, která jsou někdy označována jako antidepresiva II. generace (jako I. generace pak bývají označována tricyklická antidepresiva a jako III. generace antidepresiva SSRI, nicméně číselné označování dalších generací, např. SNRI, se nevžilo). Mezi tyto látky patří např. maprotilin a viloxazin, které inhibují zejména zpětné vychytávání noradrenalinu. Tyto látky nemají tak silně vyjádřeny sedativní i anticholinergní účinky, jako tomu je u TCA. Mianserin je především selektivním antagonistou alfa-2 receptorů a slabým inhibitorem vychytávání katecholaminů. Další skupiny léčiv byly objeveny na základě úspěšného zavedení SSRI do léčebné praxe. Při jejich vývoji bylo snahou ovlivnit více receptorových systémů, jako tomu je v případě TCA. Jako SNRI se označují látky, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu a patří mezi ně např. venlafaxin, duloxetin či milnacipran. Reboxetin je označován jako NARI, neboť inhibuje zpětné vychytávání především noradrenalinu. Bupropion inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu a je vhodný zejména pro léčbu depresivních pacientů s návykovou poruchou (např. gambling). Bupropion se rovněž používá jako odvykací terapie kouření. Mirtazapin je někdy označován zkratkou NaSSA (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant), což označuje jeho antagonistické působení na alfa-2 receptorech, což vede díky jeho farmakodynamickému profilu ke zvýšené stimulaci zejména 5-HT1A receptorů. Mirtazapin se dále vyznačuje silnou blokádou histaminových H1 receptorů. Z ostatních antidepresiv je třeba ještě zmínit trazodon, který inhibuje vychytávání serotoninu a antagonisticky působí na 5-HT2, adrenergních a histaminových H1 receptorech, a tianeptin, který působí ne zcela objasněných mechanismem na katecholaminergní systém. Tyto látky jsou používány především jako druhá linie léčby deprese a bývají vyhrazeny pro použití psychiatry, kteří mají zkušenosti s léčbou depresivních poruch.

Inhibitory monoaminooxidázy

Inhibitory monoaminooxidázy byly současně s TCA jako jedny z prvních uvedeny do praxe v léčbě depresivních poruch. Nicméně vzhledem k možnostem vzniku závažných lékových interakcí bývají vyhrazeny především pro pacienty rezistentní na běžnou antidepresivní terapii. Monoaminooxidáza A se podílí na biotransformaci všech katecholaminů, a proto její ireverzibilní inhibice způsobuje zvýšení jejich koncentrace a vznik hypertenzní krize či srdeční arytmie. Vzhledem k výskytu tyraminu v běžné stravě, který má rovněž sympatomimetické účinky, je možnost vzniku těchto nežádoucích účinků velmi reálná. Původní neselektivní a ireverzibilní IMAO se dnes nepoužívají a z možných zástupců je v ČR registrován pouze moklobemid − reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy A, tzv. RIMA. Mezi jejich další nežádoucí účinky patří posturální hypotenze, porucha sexuálních funkcí či parasympatolytické nežádoucí účinky.

Ostatní antidepresiva

Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonis­ta serotoninergních 5-HT2B,C receptorů. V EU byl pro léčbu deprese zaregistrován v roce 2009. Představuje tedy nový mechanismus účinku v léčbě tohoto onemocnění. Z omezených klinických zkušeností se zdá, že tato látka má příznivý bezpečnostní profil s dobrou účinností především na depresivní úzkostné poruchy.

Extrakt z třezalky tečkované (Hypericum perforatum) je velmi populární v léčbě „lehkých depresí“ zejména vzhledem k dostupnosti těchto léčivých přípravků bez lékařského předpisu. Nicméně jeho účinnost je omezená a vzhledem k inhibici cytochromu P450 může jeho (zejména neodborné) užívání způsobit závažné lékové interakce.

Stabilizátory nálady

Jako stabilizátory nálady se označují léčiva, která se používají zejména v léčbě mánií či v manických fázích bipolárních poruch. Jako jedno z nejstarších a nejúčinnějších léčiv se používá lithium (lithium carbonicum). Vzhledem k tomu, že lithium má velmi malý terapeutický index, jeho léčba musí být zahájena specialistou a za sledování jeho plazmatických hladin. Přesný mechanismus účinku není znám, nicméně je zřejmé, že nahrazuje sodík v prostupu rychlými napěťově řízenými iontovými kanály do neuronů, kde dochází k jeho depozici. Dále jsou známy jeho účinky na další enzymatické systémy (např. inositolfosfát či obrat katecholaminů). Dlouhodobá léčba li thiem způsobuje poruchy funkce štítné žlázy a kognitivní poruchy, a proto se má dlouhodobá terapie zahajovat pouze u přísně indikovaných pacien tů. Zatímco terapeutické koncentrace se pohybují optimálně v rozmezí 0,4– 1 mmol/l, koncentrace přes 1,5 mmol/l již mohou být fatální a projevují se třesem, ataxií, dysartrií, nystagmem a poruchou funkce ledvin.

Jako další léčiva se mohou používat některé benzodiazepiny, zejména v počátečních fázích léčby lithiem, kdy se čeká na plný nástup jeho účinku. Antipsychotika jsou indikována zejména v akutních manických fázích a mohou doprovázet léčbu lithiem. Nejčastěji se užívá olanzapin či risperidon. Z ostatních látek se v této indikaci nejčastěji používají antikonvulziva karbamazepin, lamotrigin a valproát sodný. Tyto látky se používají jako profylaktika bipolární poruchy a dále u pacientů, kteří neodpovídají na léčbu lithiem.

Léčiva u poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)

Pro léčbu tohoto onemocnění je indikováno použití centrálních psychostimulancií. Základními projevy jsou hyperaktivita, poruchy pozornosti a impulzivita. Tyto příznaky však musí trvat minimálně šest měsíců a mít časný začátek (před 7. rokem). Mezi v současnosti používaná léčiva patří metylfenidát a atomoxetin. Metylfenidát stimuluje CNS inhibicí zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu do presynaptických neuronů a zvyšuje uvolňování těchto monoaminů do extraneuronálního prostoru. Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru pro noradrenalin, což je jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů pro serotonin nebo dopamin. Obě tyto látky příznivě ovlivňují základní příznaky ADHD. Jako „off-label“ léčba se používají některá tricyklická antidepresiva či bupropion, alfa2-adrenergní agonisté (klonidin) či některá antipsychotika. Risperidon je navíc indikován pro určité specifické poruchy chování v dětství.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster