Detail hesla - Antibiotika

Antibiotika



Slovníková definice
Látky produkované mikroorganismy, které inhibují růst (bakteriostatické působení) či destruují další mikroorganismy (bakteriocidní působení). Antibiotika se dělí dle své chemické struktury a mechanismu účinku na další podskupiny.

Plná definice

Beta-laktamová antibiotika

Veškerá beta-laktamová antibiotika interferují se syntézou bakteriální buněčné stěny.

Peniciliny

Po vazbě na specifické struktury na buněčné stěně (PBP – penicillin binding protein) působí baktericidně inaktivací inhibitoru autolytických enzymů. Všechny peniciliny jsou strukturně odvozené od kyseliny penicilanové. Peniciliny jsou vhodné v léčbě streptokokových infekcí (u infekcí stafylokoky se uplatňují peniciliny rezistentní vůči beta-laktamázám), u kožních infek cí, otitis media, syfilis a řadě dalších. Obecně platí, že peniciliny jsou velmi bezpečné (včetně těhotných) a jsou dobře snášeny. Objevit se však může alergická reakce (alternativou je užití makrolidů z důvodu možné zkřížené reakce s ostatními beta-laktamy). Při špatně provedené aplikaci prokain-benzylpenicilinu se může objevit tzv. Hoigné syndrom.

Peniciliny dělíme do tří skupin:

  • základní peniciliny – benzylpenicilin (možno podat i.m. i i.v.), fenoxy methylpenicilin (p.o.), penamecilin (p.o.), prokain-benzylpenicilin (i.m.) a benzathin-fenoxymethylpenicilin (p.o.)
  • peniciliny s rozšířeným spektrem účinku – ampicilin a amoxicilin (piperacilin a tikarcilin jsou dostupné pouze v kombinaci s inhibitory beta-laktamáz – viz níže)
  • peniciliny rezistentní vůči působení beta-laktamáz – oxacilin

Beta-laktamázy jsou enzymy některých mikroorganismů poškozující beta-laktamový kruh. Je proto možné zvýšit účinek penicilinů jejich cílenou kombinací s některým z inhibitorů beta-laktamázy – např. ampicilin + sulbaktam, amoxicilin + kyselina klavulanová, tikarcilin + kyselina klavulanová či piperacilin + tazobaktam.

Cefalosporiny

Podobně jako peniciliny narušují i cefalosporiny stavbu buněčné stěny. Obvykle představují léčiva druhé volby u mnoha infekcí (septikemie, pneumonie, meningitida, sinusitida aj.). Antibakteriální spektrum je podobné jako u penicilinů, přičemž úměrně se zvyšující generaci narůstá jejich účinnost vůči gram-negativním bakteriím (zejm. Ps. aeruginosa) a současně klesá vůči gram-pozitivním patogenům. I cefalosporiny jsou dobře snášeny, ojediněle se může vyskytnout alergická reakce.

Cefalosporiny dělíme do čtyř generací:

  • I. generace – cefalexin, cefalotin, cefazolin a cefadroxil
  • II. generace – cefuroxim, cefaklor a cefprozil
  • III. generace – cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefixim a cefoperazon
  • IV. generace – cefepim

Monobaktamy a karbapenemy

Z monobaktamů využívanou látkou u nás je aztreonam, povětšinou rezistentní vůči většině beta-laktamáz. Působí na gram-negativní aeroby včetně pseudomonád, neiserií a hemofilů. Je indikován k potlačení chronické plicní infekce způsobené Ps. aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou.

Karbapenemy mají obdobný mechanismus účinku jako monobaktamy. V současné době spolehlivě působí na enterobakterie (včetně kmenů produ kujících širokospektré beta-laktamázy či inducibilní beta-laktamázu AmpC). Dále jsou účinné na streptokoky (včetně pneumokoků rezistentních k PNC), Staphylococcus aureus (MSSA) a na anaeroby. Hraniční účinnost pozorujeme u Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecalis. Prakticky nulová účinnost se týká Sterotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium či Clostridium difficile.

Karbapenemy jsou v současnosti klasifikovány do tří skupin:

  • Skupina I. – širokospektrý účinek, omezená aktivita na gram-negativní nefermentující tyčinky. Vhodné jsou k léčbě těžkých komunitních infekcí a jako cílená léčba nemocničních infekcí (ertapenem).
  • Skupina II. – širokospektrý účinek, relativně dobrá aktivita na gram-negativní nefermentující tyčinky. Vhodné jsou k léčbě těžkých nemocničních infekcí (meropenem, imipenem a doripenem).
  • Skupina III. – širokospektrý účinek včetně gram-negativních nefermentujících tyčinek a účinek vůči MRSA (meticilin rezistentní Staphylococcus aureus).

Látky inhibující tvorbu kyseliny listové

Jedná se o bakteriostatická širokospektrá chemoterapeutika vhodná zejména u infekcí dýchacích a močových cest, toxoplazmózy či aktinomykózy apod. Jelikož jsou sulfonamidy strukturně podobné kyselině p-aminobenzoové (PABA), zabraňují v prokaryotických buňkách syntéze nukleových kyselin de novo (zatímco bakterie ji potřebují přijímat zvenčí, savci jsou schopni ji syntetizovat). Působí tak, že soutěží s PABA o enzym dihydropteroát syntetázu. Účinek sulfonamidů tak může být snížen podáním PABA nebo jejích příbuzných molekul, jako např. prokainu. Z možných nežádoucích účinků zmiňme exantém (zejména fotosenzitivita) či krystalurii vzniklou v důsledku precipitace acetylovaných metabolitů v moči (zejména při nižším pH). Nejčastěji využívaným sulfonamidem je sulfamethoxazol, jenž je užíván ve fixní kombinaci s trimetoprimem (poměr 5:1). Tato kombinace se nazývá kotrimoxazol. Jelikož trimetoprim zabraňuje přeměně folátu na tetrahydrofolát prostřednictvím inhibice dihydrofolát reduktázy, je možné účinek kotrimoxazolu označit jako sekvenční blokádu syntézy kyseliny listové.

Látky ovlivňující bakteriální proteosyntézu

Makrolidy

Makrolidy inhibují peptidyltransferázu svojí vazbou na 50S podjednotku bakteriálního chromozomu, čímž zamezují translaci, a tedy i proteosyntéze. Prvním popsaným makrolidem byl erytromycin. Dnes dělíme makrolidy podle velikosti jejich molekuly na 14členné cykly (erytromycin, klaritromycin a roxitromycin), 15členné cykly neboli azalidy (azitromycin), 16členné cykly (spiramycin), ketolidy (telitromycin) a imunosupresivně působící mak­rolidy (takrolimus, sirolimus /rapamycin/, pimekrolimus, everolimus).

Účinky makrolidů jsou bakteriostatické až baktericidní. Spektrum účinku je velmi podobné penicilinům, jsou tak jejich terapeutickou alternativou. Dobře působí na intracelulární patogeny. Vhodné jsou u toxoplazmózy, atypických mykobakteriálních infekcí, chlamydií, ale například i u borelií. Makrolidy (klaritromycin) jsou rovněž součástí trojkombinace při eradikaci H. pylori. Erytromycin je v současné době využíván pouze v lokálních přípravcích určených k léčbě papulopustulózní formy akné. Azitromycin velmi dobře proniká do tkání a sekretů (ve tkáních je až 50krát vyšší koncentrace než v plazmě); terapeutické koncentrace se zde udržují po dobu pěti až sedmi dnů po absorpci perorálně podané dávky, a proto je u některých infekcí postačující i jednorázové podání.

Nežádoucí účinky makrolidů jsou charakterizovány především jako zažívací potíže; u erytromycinu bylo zaznamenáno přechodné zhoršení sluchu. Makrolidová antibiotika mohou interagovat s léčivy metabolizovanými sy­s témem cytochromu P450 3A4, kde klaritromycin i erytromycin působí významně inhibičně. K nejvýznamnějším se řadí interakce s karbamazepinem, cyklosporinem, statiny (zejména lovastatinem a simvastatinem), theofylinem či warfarinem. Zvýšenou pozornost je rovněž třeba věnovat nemocným současně léčeným digoxinem z důvodu jeho zesílené střevní absorpce.

Aminoglykosidy

Aminoglykosidy inhibují proteosyntézu vazbou na 30S podjednotku s minimálním účinkem na anaeroby, neboť jejich vstup do buňky částečně závisí na přítomnosti přenašeče závislého na dodávce kyslíku. Působí na gram-pozitivní (minimálně na streptokoky) i gram-negativní mikroorganismy; streptomycin je využíván jako antituberkulotikum. Obecně lze říci, že se uplatňují při těžkých uroinfekcích, nozokomiálních infekcích či například chirurgických infekcích. Vzhledem ke své vysoké polaritě nejsou vstřebávány ze zažívacího traktu, a jsou proto obvykle podávány intramuskulárně nebo intravenózně. Vzhledem k významnému postantibiotickému účinku obvykle postačí dávkování 1× denně. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky jsou ototoxicita, vestibulotoxicita a nefrotoxicita. Zástupci jsou streptomycin, gentamicin, neomycin (podáván lokálně v kombinaci s bacitracinem), amikacin, netilmicin a tobramycin.

Amfenikoly

Jedinou terapeuticky využívanou látkou je chloramfenikol. Jedná se o širokospektré bakteriostatické antibiotikum (baktericidně působí na H. influenzae), jehož mechanismus účinku spočívá v inhibici transpeptidace vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu (tj. stejné místo, kam se vážou též linkosamidy a makrolidy). V současné době je ponechán k léčbě závažných infekcí, zejména pak infekcí CNS (dobře proniká skrze HEB). Využíván je rovněž v lokální formě v očním lékařství. Jeho velkou nevýhodou je idiosynkratický útlum kostní dřeně vedoucí k pancytopenii, byť pravděpodobnost tohoto nežádoucího účinku je relativně velmi nízká (1:40 000); u dětí je popisován grey baby syndrom s cca 40% mortalitou charakterizovaný zvracením, průjmem, nízkou tělesnou teplotou, ochablostí a popelavým zabarvením kůže v důsledku kompetice kyslíku chloramfenikolem v molekule hemoglobinu v důsledku nedostatečné schopnosti jater konjugovat chloramfenikol s kyselinou glukuronovou.

Tetracykliny

Tetracykliny zabraňují proteosyntéze zamezením interakce mezi tRNA a mRNA vazbou na 30S podjednotku bakteriálního ribozomu. Působí bakteriostaticky a jejich spektrum zahrnuje mj. i ricketsie, chlamydie či mykoplazmata, spirochéty (zejména borelie) a některé prvoky. V humánní medicíně je u nás dnes využíván doxycyklin a tigecyklin. Vzhledem k jejich chelatačnímu potenciálu by měly být podávány nalačno, neboť například s kalciem obsaženým v mléce vytvoří nevstřebatelné komplexy, a terapeutický účinek tak může selhat (analogická situace se týká i některých antacid či přípravků s obsahem železa). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zažívací potíže. S ohledem na již zmíněnou chelatační schopnost se vážou na rostoucí kost a zuby, což vede k diskoloraci, ale i hypoplazii či deformitám (kontraindikace u dětí, během gravidity i laktace!). Dalším důležitým nežádoucím účinkem je fototoxicita.

Linkosamidy

Klindamycin a linkomycin inhibují proteosyntézu vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu a jsou bakteriostaticky účinné proti gram-pozitivním kokům a anaerobům. K nežádoucím účinkům spojeným s užíváním těchto látek lze zařadit pseudomembranózní kolitidu v důsledku pomnožení Clostridium difficile. V léčbě se uplatňuje zejména vankomycin či metronidazol.

Streptograminy

Z této skupiny antibiotik je využívána fixní kombinace quinpristin/dalfopristin; v případě podání obou látek zvlášť je bakteriostatický účinek velmi malý. Působí obdobným mechanismem jako linkosaminy. Účinné jsou zejména u gram-pozitivních infekcí, včetně MRSA.

Ostatní inhibitory proteosyntézy

Obdobný mechanismus mají též oxalizidonony, jejichž zástupcem je linezolid. V současnosti je vyhrazen pro velmi závažné infekce jako rezervní antibiotikum (například u infekcí MRSA). Kyselina fusidová působící proti gram-pozitivním infekcím se uplatňuje v léčbě kožních infekcí či infekčních konjunktivitid.

Látky blokující topoizomerázu II

Z této skupiny látek jsou dnes využívány pouze tzv. fluorochinolony, a to zejména u infekcí močových a dýchacích cest, u onemocnění vyvolaných Pseudomonas aeruginosa , osteomyelitid vyvolaných gram-negativními pa togeny, prostatitid a podobně. Inhibicí topoizomerázy II (DNA-gyráza) zabraňují tyto látky syntéze bakteriální deoxyribonukleové kyseliny. Nejvýznamnější zástupci fluorochinolonů jsou ciprofloxacin, ofloxacin a norfloxacin. Z dalších zmiňme pefloxacin (metabolizován na aktivní norfloxacin), moxifloxacin, levofloxacin a prulifloxacin (metabolizován na aktivní ulifloxacin). Pefloxacin a ofloxacin pronikají skrze HEB. Jejich biologická dostupnost může být zhoršena při současném užití antacid s obsahem hliníku či hořčíku. Ciprofloxacin a některé další chinolony mohou svým inhibičním působením na cytochrom P450 1A2 vést ke zvýšení plazmatických koncentrací současně podaných léčiv (např. theofylin, klozapin aj.). Všechny přípravky jsou kontraindikovány během gravidity především z důvodu možného postižení kloubní chrupavky u plodu.

Ostatní antibakteriální látky

Daptomycin

Daptomycin se řadí mezi cyklické lipopeptidy. Za přítomnosti iontů kalcia se váže na bakteriální membránu vedoucí k depolarizaci a následné inhibici syntézy DNA, RNA i proteinů. Působí baktericidně a využívá se u infekcí způsobených gram-pozitivními bakteriemi – např. endokarditida, komplikované infekce kůže a měkkých tkání či bakteriemie.

Nitrofurantoin

Nitrofurantoin je nitrofuranové chemoterapeutikum s relativně širokým antibakteriálním spektrem zahrnujícím gram-pozitivní i gram-negativní bakterie. Přesný mechanismus není znám. Využívá se zejména u infekcí močových cest.

Glykopeptidová antibiotika

Vankomycin a dlouhodoběji působící teikoplanin jsou rezervní antibiotika vyhrazená pro závažné infekce vyvolané např. MRSA. Působí většinou baktericidně ovlivněním syntézy bakteriální stěny.

Polymyxiny

Polymyxiny (kolistin) mají povrchově aktivní vlastnosti, čímž narušují fosfolipidovou buněčnou membránu a vedou k její perforaci. Působí baktericidně na gram-negativní tyčinky, především na Ps. aeruginosa. Působí nefrotoxicky a neurotoxicky.

Bacitracin

Bacitracin je lokální antibiotikum ovlivňující biosyntézu buněčné stěny. Využíván je zejména v kombinaci s neomycinem u kožních infekcí.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster