Detail hesla - Dědičné metabolické poruchy

Dědičné metabolické poruchy



Slovníková definice
Jednotlivě vzácné, celkově početné. Zavedení tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS) do novorozeneckého screeningu a prenatální diagnostiky umožnilo presymptomatickou diagnostiku některých DMP. Ale pro většinu DMP jsou novorozenecké screeningové testy buď příliš pomalé, drahé, nebo nespolehlivé, takže jednoduchá metoda klinického screeningu je nezbytná před zahájením náročných biochemických vyšetření.


Plná definice
Klinická diagnostika DMP závisí na několika základních principech.
  • Zvažovat DMP paralelně s dalšími častějšími příčinami; např. se sepsí nebo hypoxicko-ischemickou encefalopatií u novorozence, a s intoxikací, encefalitidou a mozkovými tumory u starších pacientů.Všímat si symptomů, které přetrvávají a zůstávají nevysvětleny i po zahájení léčby a provedení obvyklých vyšetření.
  • Jakékoliv úmrtí v novorozeneckém věku může být v souvislosti s DMP, zvláště je-li přisuzováno sepsi.
  • Pečlivě revidovat všechny pitevní nálezy.
  • Nezaměňovat symptom (jako je periferní neuropatie, retinitis pigmentosa, kardiomyopatie atd.) nebo syndrom (jako je Reyeův syndrom, Leighův syndrom, náhlá smrt novorozence atd.) s etiologií.
  • Být si vědom, že DMP se může projevit v jakémkoliv věku, od fetálního období po senium.
  • Vědět, že ačkoliv většina DMP je dědičná autozomálně recesivně, většina případů vypadá jako sporadické, což je způsobeno nízkým počtem sourozenců v rozvinutých zemích.
  • Nejdříve zvažovat DMP, pro které je dostupná léčba (zvláště ty, které způsobují intoxikaci).
  • V akutních, zvláště naléhavých situacích provádět alespoň ta vyšetření, která mohou diagnostikovat léčitelné DMP.
  • Spolupracovat se specializovaným centry.
Klasifikace dědičných metabolických poruch
Patofyziologie
Z patofyziologického hlediska mohou být dědičné metabolické poruchy (DMP) rozděleny do následujících 3 diagnostických skupin.

Skupina 1: DMP vedoucí k intoxikaci

Tato skupina zahrnuje DMP s poruchami intermediárního metabolismu, které vedou k akutní nebo progresivní intoxikaci, způsobené hromaděním toxických látek před metabolickým blokem.
Tato skupina zahrnuje dědičné poruchy katabolismu aminokyselin (fenylketonurie, choroba javorového sirupu, homocystinurie, tyrosinémie atd.), většinu organických acidurií (metylmalonová acidurie, propionová acidurie, izovalerová acidurie atd.), dědičné poruchy cyklu močoviny, intolerance sacharidů (galaktosémie, hereditární intolerance fruktózy), intoxikace kovy (Wilsonova choroba, Menkesova choroba, hemochromatóza) a porfyrie.
Všechny choroby v této skupině mají společné rysy: nezasahují do embryonálního ani fetálního vývoje a po asymptomatickém období se projevují klinickými symptomy „intoxikace“, které mohou být akutní (zvracení, kóma, jaterní selhání, tromboembolické komplikace atd.) nebo chronické (neprospívání, opoždění psychomotorického vývoje, ectopia lentis, kardiomyopatie atd.).

Stavy, které vyvolávají akutní metabolické ataky, zahrnují katabolismus, horečku, interkurentní nemoci a příjem stravy. Klinické projevy mají často pozdější začátek a jsou intermitentní. Diagnostika je přímá a je založena nejčastěji na vyšetření aminokyselin v plazmě a moči, organických kyselin v moči a acylkarnitinů v krvi. Většina těchto chorob je léčitelná a vyžaduje urgentní odstranění toxinů speciálními dietami, extrakorporálními eliminačními metodami nebo „očišťujícími“ léky (karnitin, natriumbenzoát, penicilamin atd.).
Ačkoliv je patofyziologie poněkud odlišná, mohou být do této skupiny zahrnuty také dědičné poruchy syntézy a degradace neurotransmiterů (monoaminů, GABA a glycinu) a dědičné poruchy syntézy aminokyselin (serinu, glutaminu a prolinu/ornithinu), neboť mají podobné charakteristiky: jsou dědičnými poruchami intermediárního metabolismu, jejich diagnostika je založena na vyšetření plazmy, moči a likvoru (vyšetření aminokyselin, analýzy organických kyselin atd.) a některé jsou léčitelné již in utero, např. deficit 3-fosfoglycerátdehydrogenázy.

Skupina 2: DMP zahrnující energetický metabolismus

Tyto choroby zahrnují dědičné poruchy intermediárního metabolismu se symptomy způsobenými alespoň z části poruchou tvorby nebo využití energie v játrech, myokardu, svalech, mozku nebo v jiných tkáních. Tato skupina může být rozdělena na poruchy energie v mitochondriích a v cytoplazmě.
Mitochondriální poruchy jsou nejzávažnější a obecně neléčitelné. Zahrnují vrozené laktátové acidémie (poruchy přenašeče pyruvátu, deficit pyruvátkarboxylázy, pyruvátdehydrogenázy a enzymů Krebsova cyklu), poruchy respiračního řetězce, poruchy oxidace mastných kyselin a poruchy tvorby a degradace ketolátek. Pouze posledně zmíněné poruchy jsou léčitelné.

Cytoplazmatické energetické poruchy jsou obecně méně závažné. Zahrnují poruchy glykolýzy, metabolismu glykogenu a glukoneogeneze, hyperinzulinismus (všechny poruchy jsou léčitelné), nedávno popsané poruchy metabolismu kreatinu (částečně léčitelné) a nové dědičné poruchy pentóza-fosfátového cyklu (neléčitelné).
Běžné symptomy v této skupině zahrnují hypoglykémii, hyperlaktacidémii, hepatomegalii, těžkou generalizovanou hypotonii, myopatii, kardiomyopatii, neprospívání, srdeční selhání, oběhový kolaps, náhlou neočekávanou smrt u kojenců a postižení mozku. Některé z mitochondriálních poruch a poruch pentóza-fosfátového cyklu mohou zasahovat do embryonálního a fetálního vývoje a vést k dysmorfii, dysplazii a malformacím.
Diagnostika je obtížná a je založena na funkčních testech, enzymatických vyšetřeních vyžadujících biopsii nebo kultivaci buněk a na molekulárních analýzách.

Skupina 3: Poruchy s komplexními molekulami

Tyto poruchy postihují buněčné organely a zahrnují choroby s poruchou syntézy nebo katabolismu komplexních molekul. Symptomy jsou trvalé, progresivní, nezávislé na interkurentních nemocích a příjmu stravy. Všechny lysosomální poruchy, peroxisomální poruchy, poruchy intracelulárního transportu a zpracování, např. poruchy α1-antitrypsinu, dědičné poruchy glykosylace (CDG) a dědičné poruchy syntézy cholesterolu patří do této skupiny. Téměř žádné z nich nejsou nyní léčitelné, ale pro některé lysosomální choroby je dostupná enzymatická léčba (enzyme replacement therapy).

Klinické projevy

Kromě populačního novorozeneckého screeningu (např. fenylketonurie) a rizikových rodin existují 4 skupiny klinických stavů, kdy se lékař setkává s možností dědičné metabolické poruchy (DMP):
  • časné symptomy v prenatálním a neonatálním období;
  • pozdější akutní a rekurentní ataky symptomů, jako jsou kóma, ataxie, zvracení a acidóza;
  • celkové chronické a progresivní symptomy, které mohou být hlavně gastrointestinální (chronické zvracení, neprospívání), svalové nebo neurologické (opoždění vývoje, neurologické postižení);
  • specifické a trvalé postižení jednotlivých orgánů s podezřením na DMP, jako je kardiomyopatie, hepatomegalie, dislokace očních čoček atd.
U prvních 2 kategorií, které se často projevují jako akutní stavy a jsou léčitelné, jsou detailně popsány klinické projevy, metabolické odchylky a laboratorní testy potřebné pro předběžnou diagnózu. Celkové chronické progresivní symptomy, které zvyšují pravděpodobnost DMP, jsou vyjmenovány v tabulkách podle postižení systému nebo orgánu, hlavních a dalších symptomů a věku výskytu. Specifické orgánové symptomy jsou uvedeny v abecedním pořadí. U každého symptomu zahrnují diagnostické možnosti nejen DMP, ale i různé dědičné syndromy, které mohou napodobovat DMP nebo mají možný vztah k DMP, a řada nedědičných poruch, které by měly být zvažovány v diferenciální diagnostice.

Akutní symptomy v novorozeneckém a kojeneckém  období (věk < 1 rok)

Klinické projevy


Novorozenec má omezené možnosti odpovědi na závažné onemocnění. Dědičné metabolické poruchy (DMP) se mohou projevovat nespecifickými symptomy, jako je respirační distress, hypotonie, špatný sací reflex, zvracení, průjmy, dehydratace, letargie, křeče, tj. problémy, které mohou být snadno přičítány infekci nebo dalším běžným příčinám. Úmrtí předchozího postiženého sourozence může být chybně přičítáno sepsi, srdečnímu selhání nebo intraventrikulárnímu krvácení a je důležité kriticky zhodnotit klinické záznamy a pitevní zprávu, jsou-li dostupné.
U DMP ve skupině 1 (DMP, které vedou k intoxikaci) je velmi podezřelý klinický obraz, objeví-li se u novorozence nebo kojence, narozeného v termínu po normálním těhotenství a porodu a po úvodním zcela asymptomatickém období, bez zjevného důvodu závažná dekompenzace, která neodpovídá na symptomatickou léčbu. Interval mezi narozením a klinickými symptomy se může pohybovat mezi hodinami a týdny v závislosti na podstatě metabolického bloku a zevních vlivech. Vyšetření rutinně prováděná u nemocných novorozenců, včetně rtg hrudníku, vyšetření likvoru, mikrobiologických vyšetření a sono mozku, poskytují normální nálezy. Neočekávané a „tajemné“ zhoršení stavu po normálním počátečním období je nejvýznamnější indikací pro tuto skupinu DMP. Je potřebné pozorné opakované hodnocení stavu dítěte. V tomto kontextu získávají symptomy, dříve interpretované jako nespecifické projevy novorozenecké hypoxie, infekce nebo dalších běžných diagnóz, nový význam.
U DMP s deficitem energie (DMP ze skupiny 2) jsou klinické projevy často méně nápadné a s variabilní závažností.
Pozorné opakované zhodnocení dítěte je nutné u těchto stavů:

Neurologické postižení (kóma, letargie)

Většina DMP, které vedou k intoxikaci nebo deficitu energie, se dostane do pozornosti lékaře pro neurologické postižení.
U intoxikací je úvodní asymptomatické období různě dlouhé, v závislosti na podstatě poruchy. Prvními zjištěnými symptomy jsou typicky špatné sání a poruchy krmení, poté dítě přes podpůrná opatření upadá do nevysvětlitelného kómatu. U pokročilejšího stavu se mohou objevit neurovegetativní problémy s poruchami dýchání, škytavkou, apnoí, bradykardií a hypotermií. U komatózních stavů se objevují charakteristické změny svalového tonusu a mimovolné pohyby.
U choroby javorového sirupu (maple syrup urine disease, MSUD, leucinóza) jsou často pozorovány generalizované hypertonické epizody s opisthotonem, pohyby končetin připomínající boxování nebo jízdu na kole a rovněž pomalé zvedání končetin, spontánně nebo po stimulaci. Naopak většina nemetabolických příčin kómatu je spojena s hypotonií, takže přítomnost „normálního“ periferního svalového tonusu u komatózního dítěte znamená relativní hypertonii.
Dalším neurologickým projevem pozorovaným u organických acidurií je axiální hypotonie s hypertonií končetin s tremorem o velké amplitudě a myoklonické záškuby, které jsou často zaměňovány za křeče.
U některých chorob, u nichž se hromadí těkavé metabolity, je přítomen abnormální zápach moči nebo potu; nejdůležitějším příkladem jsou zápach javorového sirupu u MSUD a zápach zpocených nohou u izovalerové acidémie (IVA) a glutarové acidurie typu II.
Pokud jsou přítomny některé z uvedených symptomů, měly by se DMP stát významnou diagnostickou prioritou.
U energetických poruch jsou klinické projevy méně nápadné a jejich závažnost je variabilní. U mnoha chorob nebývá asymptomatické abdobí. Nejčastějšími nálezy jsou těžká generalizovaná hypotonie, možné jsou dysmorfie nebo malformace. Na rozdíl od skupiny DMP s intoxikací jsou letargie a kóma jen zřídka úvodními symptomy. Velmi častá je hyperlaktacidémie s nebo bez metabolické acidózy. Často je přítomné kardiální a jaterní postižení (viz dále).
Pouze několik lysosomálních střádavých onemocnění se projevuje v novorozeneckém období neurologickým postižením. Naopak většina poruch peroxisomální biogeneze se projevuje při narození dysmorfií a neurologickým postižením.

Křeče

V novorozeneckém období se může projevit 5 léčitelných poruch s dominujícími nezvladatelnými křečemi: pyridoxin-responzivní křeče, deficit pyridox(am)in-5-fosfát oxidázy, folát-responzivní křeče, deficit 3-fosfoglycerátdehydrogenázy, reagující na suplementaci serinu, a perzistující hyperinzulinemická hypoglykémie. Jen zřídka se může manifestovat především novorozeneckými křečemi také biotin-responzivní deficit holokarboxylázy syntetázy. Deficit GLUT1 (přenašeč glukózy v mozku), reagující na hyperketotickou dietu, a biotin-responzivní deficit biotinidázy se mohou projevit v prvních měsících života jako epileptická encefalopatie.
Mnoho dalších neléčitelných DMP se může projevit v novorozeneckém období jako těžká epilepsie: neketotická hyperglycinémie (NKHG), D-2-hydroxyglutarová acidurie a mitochondriální porucha přenašeče glutamátu (všechny 3 choroby se projevují myoklonickou epilepsií a specifickým nálezem na EEG - burst-suppression), poruchy peroxisomální biogeneze, poruchy respiračního řetězce, deficit sulfitoxidázy a Menkesova choroba. U všech těchto poruch je epilepsie těžká, s časným nástupem a může se projevit jako spasmy, myoklonie a parciální nebo generalizované tonicko-klonické křeče.

Hypotonie


Těžká hypotonie je běžným symptomem u nemocných novorozenců. Je běžně pozorována u nemetabolických dědičných chorob (hlavně u těžkých fetálních neuromuskulárních poruch). Pouze několik DMP se manifestuje jako izolovaná hypotonie v novorozeneckém věku a pouze malá část z nich je léčitelná. Po vyloučení poruch, u nichž je hypotonie jen jedním ze symptomů, např. spolu se změnami kostí, dysmorfií, malformacemi nebo viscerálními symptomy, jsou nejzávažnější metabolické hypotonie pozorovány u dědičných hyperlaktacidémií, poruch respiračního řetězce, poruch cyklu močoviny, NKHG, deficitu sulfitoxidázy, peroxisomálních poruch a u deficitu trifunkčního enzymu.
Centrální hypotonie je spojena s letargií, kómatem, křečemi a neurologickými symptomy u NKHG, deficitu sulfitoxidázy a u peroxisomálních chorob, a s charakteristickými metabolickými změnami u vrozených laktátových acidóz a u poruch cyklu močoviny (hyperamonémie). Těžké formy Pompeho choroby (deficit α-glukosidázy) s generalizovanou hypotonií a kardiomyopatií mohou zpočátku napodobovat poruchy respiračního řetězce nebo deficit trifunkčního enzymu. Pompeho choroba ale nezačíná přesně v novorozeneckém období. Jednou z nejčastějších příčin novorozenecké hypotonie je Prader-Williho syndrom, kde je centrální hypotonie při narození patrně izolovaným symptomem, a může napodobovat syndrom hypotonie-cystinurie.

Jaterní postižení a hydrops fetalis


Mohou být zjištěny 3 hlavní skupiny jaterních symptomů:
  • Hepatomegalie s hypoglykémií a křečemi mohou svědčit pro glykogenózu I nebo III, poruchy glukoneogeneze nebo těžký hyperinzulinismus.
  • Jaterní selhání (žloutenka, koagulopatie, hepatocelulární nekróza s elevací transamináz a hypoglykémie s ascitem a edémy) může svědčit pro hereditární intoleranci fruktózy (nyní velmi vzácně, neboť kojenecká výživa neobsahuje fruktózu), galaktosémii, tyrosinémii typu I (po 3 týdnech), neonatální hemochromatózu, poruchy respiračního řetězce a deficit transaldolázy, poruchy pentóza-fosfátového cyklu, který se může projevit jako hydrops fetalis. Další porucha, popsaná u 15 novorozenců ve Finsku, se projevuje těžkou poruchou fetálního růstu, laktátovou acidózou, neprospíváním, hyperaminoacidurií, vysokou hladinou sérového feritinu, hemosiderózou jater a časným úmrtím (GRACILE syndrom). Nedávno byla zjištěna etiologie syndromu.
  • Cholestatická žloutenka s neprospíváním je dominujícím nálezem u deficitu α1- antitrypsinu, Bylerovy choroby, dědičných poruch metabolismu žlučových kyselin, peroxisomálních poruch, Niemann-Pickovy choroby typu C, CDG syndromu a deficitu citrinu.
S výjimkou deficitu acyl-CoA dehydrogenázy 3-hydroxy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (deficit LCHAD), který se může projevit v časném kojeneckém věku (ale ne přesně v novorozeneckém věku) jako cholestatická žloutenka, jaterní selhání a jaterní fibróza, zahrnují jaterní projevy dědičných poruch oxidace mastných kyselin a poruch cyklu močoviny spíše akutní steatózu nebo Reyeův syndrom s normálním bilirubinem, mírně prodlouženým protrombinovým časem a mírnou elevací transamináz než skutečné jaterní selhání.
Je nutno zdůraznit časté obtíže při vyšetření pacientů s těžkým jaterním selháním. V pokročilém stavu postižení jater může být přítomno mnoho sekundárních nespecifických odchylek. Melliturie (galaktosurie, glykosurie, fruktosurie), hyperamonémie, hyperlaktacidémie, hypoglykémie po krátkém hladovění, hypertyrosinémie (> 200 µmol/l) a hypermethioninémie (někdy vyšší než 500 µmol/l) jsou nálezy, se kterými se setkáváme u všech případů pokročilého hepatocelulárního postižení.

Kardiální projevy


Některé DMP se mohou projevovat hlavně kardiálním postižením. Srdeční selhání a dilatační kardiomyopatie, nejčastěji spojené s hypotonií, svalovou slabostí a neprospíváním, mohou vyvolat podezření na poruchy oxidace mastných kyselin, poruchy respiračního řetězce nebo Pompeho chorobu. Metylglutakonová acidurie bývá zjištěna u Barthova syndromu a vylučování ketoglutarátu u deficitu ketoglutarátdehydrogenázy.
Řada pozorování nasvědčuje tomu, že některé poruchy respiračního řetězce jsou tkáňově specifické a příslušné geny jsou exprimovány pouze v myokardu. CDG syndrom typu Ia se může někdy projevit v kojeneckém věku jako kardiální selhání s perikardiálním výpotkem, srdeční tamponádou a kardiomyopatií. Řada poruch oxidace mastných kyselin s dlouhým řetězcem se může projevit kardiomyopatií a/nebo arytmií a převodními poruchami (atrioventrikulární blok, blok raménka, ventrikulární tachykardie), které mohou vést k zástavě srdce.

Metabolické odchylky a diagnostické testy

Úvodní opatření a protokol vyšetření

Poté, co je vysloveno klinické podezření na dědičnou metabolickou poruchu (DMP), měla by být okamžitě provedena všeobecná podpůrná opatření i laboratorní vyšetření. Abnormální močový zápach může být zjištěn na schnoucím filtračním papírku nebo po otevření nádoby s močí, která byla uchovávána několik minut při pokojové teplotě. I když ketolátky v séru mohou v časném novorozeneckém období dosáhnout koncentrace 0,5–1,0 mmol/l, je ketonurie u novorozence vždy patologická a je důležitou známkou metabolické poruchy. Test s dinitrofenylhydrazinem (DNPH) zjišťuje přítomnost α-ketokyselin, které jsou přítomny u MSUD. Používání testu je ale nyní široce odmítáno pro nízkou specifitu a protože chromatografie aminokyselin je stále dostupnější. Hypokalcémie a zvýšená nebo snížená koncentrace glukózy v krvi jsou často přítomny u DMP a lékař by měl být opatrný při spojování závažných neurologických projevů čistě s těmito nálezy.
Metabolická acidóza je u organických acidurií obvykle spojena se zvýšením anion gapu. pH moči by mělo být pod 5, jinak by měla být zvažována renální acidóza. Normální pH krve nevylučuje hyperlaktacidémii, neboť neutrální pH je udržováno až do koncentrace laktátu v krvi 5 mmol/l a více. U rizikových novorozenců by měly být systematicky vyšetřovány amoniak a laktát. Zvýšená hladina amoniaku může vést k respirační alkalóze, při hyperamonémii s ketoacidózou je nutno zvážit organickou acidémii, zde může být i izolovaná hyperamonémie. Zvýšená hladina laktátu v nepřítomnosti infekce a tkáňové hypoxie je významný nález. Mírné zvýšení koncentrace (3-6 mmol/l) je často pozorováno u organických acidémií a hyperamonémií, hladiny vyšší než 10 mmol/l jsou časté u hypoxie. U laktátové acidózy s hypoxií většinou chybí ketóza. Kdykoliv je to možné, měření koncentrace laktátu (L), pyruvátu (P), 3-hydroxybutyrátu (3OHB) a acetoacetátu (AcAc) ve vzorku plazmy, okamžitě deproteinizovaném u lůžka, umožňuje stanovení cytoplazmatického a mitochondriálního redox stavu podle poměru L/P a 3OHB/AcAc. Propionová acidurie, metylmalonová acidurie a izovalerová acidurie mohou vyvolat granulocytopenii a trombocytopenii, jež mohou být považovány za známky sepse. Deficit transaldolázy a časné formy deficitu mevalonátkinázy se projevují závažnou rekurentní hemolytickou anémií.
Uchovávání přiměřeného množství plazmy, moči, krve na filtračním papíru a likvoru je důležitým prvkem k dosažení diagnózy. Využití těchto drahocenných vzorků by mělo být pečlivě naplánováno po konzultaci se specialisty v oblasti DMP.

Identifikace pěti hlavních typů metabolické dekompenzace

Specifická léčebná doporučení mohou být stanovena až po získání klinických a laboratorních dat. Tento proces proběhne během 2–4 hodin a často je začátkem dlouhého čekání na výsledky náročných metabolických vyšetření.
Na základě tohoto zhodnocení může být většina pacientů rozdělena do 5 typů. Zkušení kliničtí lékaři opatrně interpretují metabolická data zvláště s ohledem na čas odběru vzorků a poskytnutou léčbu. Je důležité shromáždit veškerá biochemická data. Některé velmi důležité symptomy (jako je metabolická acidóza a zvláště ketóza) mohou být mírné nebo přechodné a závisejí na symptomatické léčbě. Naopak v pokročilých stadiích může mnoho nespecifických odchylek (jako je respirační acidóza, výrazná hyperlaktacidémie, sekundární hyperamonémie) změnit původní metabolický profil. To platí zvláště u DMP s rychlým fatálním, průběhem jako jsou poruchy cyklu močoviny, u nichž se úvodní charakteristické projevy hyperamonémie s respirační alkalózou rychle mění na zcela nespecifický obraz acidózy a hyperlaktacidémie.
Dle našich zkušeností tvoří typ I a II (MSUD, organické acidurie), typ IVa (poruchy cyklu močoviny a poruchy oxidace mastných kyselin), neketotická hyperglycinémie a poruchy respiračního řetězce více než 80 % DMP intermediárního metabolismu u novorozenců.

Pozdější začátek a opakované ataky (batolecí věk a později)

Klinické projevy


U asi 50 % pacientů s DMP intermediárního metabolismu je začátek choroby pozdější. Bezpříznakové období je často delší než 1 rok a může trvat až do pozdního dětství, adolescence nebo dokonce do dospělosti. Každá ataka může mít rychlý průběh končící buď spontánní úpravou, nebo úmrtím s nejasnou příčinou i přes podpůrná opatření na jednotce intenzivní péče. Mezi atakami může pacient vypadat normálně. Začátek akutní ataky může být vyvolán interkurentním onemocněním nebo se může objevit bez zjevné příčiny. Excesivní příjem bílkovin, delší hladovění, delší cvičení a všechny okolnosti, které zvyšují katabolismus bílkovin, mohou vyvolat takovou dekompenzaci.

Kóma, cévní mozková příhoda a ataky zvracení

Akutní encefalopatie je běžný problém u pacientů (dětí i dospělých) s DMP. Všechny typy kómatu mohou svědčit pro DMP včetně těch, které se projevují fokálními neurologickými symptomy. Ani věk začátku, doprovodné klinické symptomy (jaterní, gastrointestinální, neurologické, psychiatrické atd.), průběh (zlepšení, následky, smrt), ani rutinní laboratorní data neumožňují, aby DMP byly
a priori vyloučeny.
Mohou být rozlišovány 2 kategorie:

1. metabolické kóma bez fokálních neurologických symptomů

Tyto hlavní typy metabolického kómatu mohou být přítomny u akutních DMP s pozdním začátkem: kóma s dominující metabolickou acidózou, kóma s dominující hyperamonémií, kóma s dominující hypoglykémií a kombinace těchto 3 hlavních odchylek. Poněkud zavádějícím nálezem u některých organických acidurií a poruch ketolýzy je ketoacidóza s hyperglykémií a glykosurií, která může napodobovat diabetické kóma. Diagnostický přístup k těmto metabolickým odchylkám je uveden níže.

2. neurologické kóma s fokálními symptomy, křečemi, těžkou intrakraniální hypertenzí, cévní mozkovou příhodou (stroke) nebo stroke-like atakami

Ačkoliv opakované metabolické kóma není obvykle provázeno neurologickými symptomy jinými než encefalopatií, objevují se u některých pacientů s organickými aciduriemi a poruchami cyklu močoviny fokální neurologické symptomy nebo edém mozku. Tito pacienti mohou být chybně diagnostikováni jako pacienti s cerebrovaskulární příhodou nebo mozkovým tumorem. U těchto poruch může být zastavení příjmu bílkovin, podání vysokých dávek glukózy infuzí a „čistících“ léků (karnitin, natriumbenzoát atd.) život zachraňujícím opatřením. Jinou léčitelnou poruchou je biotin-responzivní onemocnění bazálních ganglií, které se projevuje v dětství jako subakutní encefalopatie nejasného původu, se zmateností, zvracením a vágními údaji o prodělaném febrilním infektu.
Všechny těžké formy homocystinurie (celkový homocystein > 100 µmol/l) mohou způsobit od pozdního dětství do dospělosti akutní cerebrovaskulární příhodu. Tyto formy zahrnují deficit cystathionin β-syntázy (u onemocnění s pozdním začátkem obvykle B6-responzivní), závažné deficity MTHFR (folát-responzivní) a deficity cblC a cblD (hydroxokobalamin-responzivní). Pacienti s metylmalonovou acidurií mohou mít po prvních projevech metabolické dekompenzace akutní extrapyramidový syndrom nebo postižení kortikospinálního traktu jako důsledek oboustranného postižení globus pallidum s variabilním postižením capsula interna. Mozkové krvácení bylo pozorováno také u izovalerové acidurie, propionové acidurie a metylmalonové acidurie.

EPEMA syndrom
, jehož molekulární podstata byla zjištěna nedávno, začíná většinou v časném kojeneckém věku a je charakterizován progresivní encefalopatií s mentální retardací, pyramidovými příznaky, bilaterálními lézemi ve striatu, připomínajícími Leighův syndrom, opakovanými petechiemi, orthostatickou akrocyanózou a opakovanými atakami metabolické dekompenzace s laktátovou acidózou bez ketózy, s vylučováním etylmalonátu a metylsukcinátu.
Byli popsáni 2 pacienti s 3-hydroxyizobutyrátovou acidurií s opakovanými atakami zvracení a kómatu s ketoacidózou. Pacienti s mutacemi v mitochondriální DNA prodělali cyklické zvracení s intermitentní laktátovou acidózou. Glutarová acidurie typu I se často projevuje atakami encefalopatie, připomínajícími encefalitidu, v souvislosti s interkurentní gastrointestinální nebo virovou infekcí. Syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a stroke-like epizodami (MELAS) je další diagnostickou možností u opakovaného kómatu s pozdním začátkem. Časné epizody postižení centrálního nervového systému, někdy s jaterním nebo kardiálním selháním, byly úvodními symptomy u některých případů CDG syndromu. Wilsonova choroba se zřídka projeví jako akutní ataka encefalopatie s extrapyramidovými příznaky.
Všechny tyto poruchy by měly být zvažovány v diferenciální diagnostice cerebrovaskulárních příhod a stroke-like epizod. Neurčitě definované a/nebo nedokumentované diagnózy jako encefalitida, basilární migréna, intoxikace, otrava nebo mozková tromboflebitida by tedy měly být revidovány, zvláště je-li přítomna i mírná ketoacidóza, hyperlaktacidémie nebo hyperamonémie. Tyto zjevné úvodní akutní projevy jsou často předcházeny ještě dalšími varovnými symptomy, které mohou zůstat nerozpoznány nebo být špatně interpretovány. Tyto symptomy zahrnují akutní ataxii, přetrvávající anorexii, chronické zvracení, neprospívání, hypotonii a progresivní opožďování psychomotorického vývoje – všechny symptomy, které jsou často pozorovány u poruch cyklu močoviny, poruch respiračního řetězce a u organických acidurií. Pozdní formy deficitu pyruvátdehydrogenázy se mohou projevit v dětství opakovanými atakami ataxie, někdy popisovanými pacienty jako ataky bolestí nebo svalové slabosti (při dystonii nebo periferní neuropatii).
Některé rysy nebo symptomy jsou charakteristické pro určité poruchy. Například makrocefalie je častý nález u glutarové acidurie typu I, nevysvětlené ataky dehydratace se mohou objevit u organických acidurií, a hepatomegalie v době kómatu je důležitým, i když nekonstantním nálezem u deficitu fruktóza-1,6-bifosfatázy. Závažné hematologické projevy a opakované infekce jsou běžné u izovalerové acidurie, propionové acidurie a metylmalonové acidurie. Makrocytární anémie může být klíčovým nálezem u poruch metabolismu kobalaminu nebo folátu. Je-li kóma spojené s jaterní dysfunkcí, měl by být zvažován sekundární Reyeův syndrom při poruchách oxidace mastných kyselin nebo u poruch cyklu močoviny. Jaterní kóma s jaterním selháním a hyperlaktacidémií mohou být projevy poruch respiračního řetězce. Jaterní kóma s cirhózou, chronickou jaterní dysfunkcí, hemolytickou žloutenkou a různými neurologickými symptomy (psychiatrickými, extrapyramidovými), jsou klasickými, ale nedostatečně diagnostikovanými projevy Wilsonovy choroby.

Opakované ataky ataxie


Intermitentní akutní ataxie a poruchy chování mohou být příznaky MSUD s pozdním začátkem a organických acidurií, u nichž jsou spojeny s ketoacidózou a někdy s hyperglykémií, které mohou napodobovat diabetickou ketoacidózu. Pozdní začátek deficitu ornithintranskarbamylázy (OTC) a deficitu argininosukcinátsyntetázy (ASS) se mohou projevovat jako opakované ataky ataxie. Akutní ataxie spojená s periferní neuropatií je častým projevem deficitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), mírná hyperlaktacidémie s normálním poměrem L/P podporuje tuto diagnózu. Hartnupova choroba (jejíž molekulární podstata byla nedávno poznána) je klasickou, ale velmi vzácnou příčinou akutní rekurentní ataxie.

Akutní psychiatrické symptomy

Pozdní formy dědičných hyperamonémií, zvláště parciální deficit OTC, se může projevit v pozdním dětství nebo adolescenci psychiatrickými symptomy. Protože hyperamonémie a jaterní dysfunkce mohou být mírné i během akutních atak, mohou být tyto intermitentní pozdní formy poruch cyklu močoviny snadno špatně diagnostikovány jako hysterie, schizofrenie, intoxikace alkoholem nebo léky. Akutní intermitentní porfyrie a hereditární koproporfyrie se klasicky projevují opakovanými atakami zvracení, bolestmi břicha, neuropatií a psychiatrickými symptomy.
Pacienti s poruchami remetylace homocysteinu se mohou projevovat folát-responzivními atakami připomínajícími schizofrenii. Z hlediska těchto možných diagnóz je oprávněné systematicky vyšetřovat amoniak, porfyriny, homocystein v plazmě a měď u každého pacienta s nevysvětlenými psychiatrickými symptomy. Ataky akutní psychózy se objevují také u nově popsané autozomálně dominantní poruchy neuroferitinopatie, která je spojena s nízkou hladinou feritinu v séru.

Dehydratace


V pediatrii je dehydratace běžným projevem průjmového onemocnění, způsobeného různými střevními a jinými infekcemi. Ale tyto běžné infekční nemoci někdy mohou spustit akutní dekompenzaci DMP. Kromě toho se mohou některé DMP projevovat vedle dehydratace gastrointestinálního původu jako opakované ataky dehydratace při polyurii, hyperventilaci nebo excesivním pocení. Hlavní doprovodný symptom (těžký průjem, ztráty solí, ketoacidóza, neprospívání, Fanconiho syndrom) může být použit ke klasifikaci dehydratace způsobené DMP.

Reyeův syndrom, náhlá neočekávaná smrt u kojence (SUDI) a near-miss (podaří se pacienta zachránit)

Během poslední dekády byl popsán vzrůstající počet DMP s atakami splňujícími kritéria původně používaná k definování Reyeova syndromu. To svědčí pro to, že mnohé poruchy zodpovědné za Reyeův syndrom byly v minulosti špatně diagnostikovány pro nedostatečné vyšetření z hlediska DMP. Dalším důležitým důvodem je podcenění nutnosti získat vzorky krve a moči pro metabolické vyšetření ve vhodný čas z hlediska nemoci, neboť u většiny mitochondriálních poruch, poruch cyklu močoviny a poruch oxidace mastných kyselin jsou odchylky přítomny pouze intermitentně. Navíc na rozdíl od obvyklého názoru normální nebo nespecifický profil močových organických kyselin a acylkarnitinů, a to i během akutní ataky, nevylučuje dědičné poruchy oxidace mastných kyselin.
Skutečná SUDI způsobená DMP je ale vzácnou událostí i přes velké množství publikací na toto téma a přes fakt, že nejméně 31 metabolických poruch může být jeho možnou příčinou. Toto tvrzení neplatí v prvním týdnu života, ve kterém jsou neočekávaná smrt nebo near-miss způsobeny hlavně poruchou oxidace mastných kyselin a vyšetření je nezbytné.

Metabolické odchylky a diagnostické testy

Úvodní opatření a protokol vyšetření


Úvodní opatření u pozdějších akutních forem DMP je stejně jako u akutní dekompenzace novorozence založen na správném použití několika screeningových testů.

Hlavní metabolické projevy

Metabolická acidóza


Metabolická acidóza je v pediatrii velmi častým nálezem. Může být zjištěna u velkého počtu získaných stavů, včetně infekce, těžkých katabolických stavů, hypoxie tkání, těžké dehydratace a intoxikace, a všechny by měly být vyloučeny. Uvedené příčiny ale mohou také spustit akutní dekompenzaci dosud nepoznané DMP. Přítomnost nebo absence ketonurie při metabolické acidóze je důležitým vodítkem k diagnóze.
Není-li metabolická acidóza spojena s ketózou, měly by být zvažovány deficit pyruvátdehydrogenázy (PDH), poruchy oxidace mastných kyselin a některé poruchy glukoneogeneze, zvláště je-li přítomna střední až výrazná hyperlaktacidémie. Všechny tyto poruchy s výjimkou deficitu PDH jsou provázeny hypoglykémií nalačno. I když je jako příčina ketoacidózy klasicky zvažován deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy, mají někteří pacienti během hypoglykémie nízkou koncentraci ketolátek. Při metabolické acidóze s normálním anion gapem a bez hyperlaktacidémie a hypoglykémie je nejčastější příčinou renální tubulární acidóza (RTA) typu I nebo II. Také pyroglutamová acidurie se může projevit v útlém věku trvalou izolovanou metabolickou acidózou, která může být zaměněna za RTA typu II.

Řada DMP způsobuje metabolickou acidózu s doprovodnou ketózou. Rozmezí koncentrací ketolátek v séru se liší podle věku a nutričního stavu. Do této skupiny DMP patří inzulin-dependentní diabetes, dědičné poruchy metabolismu větvených aminokyselin, vrozené laktátové acidózy, jako je mnohočetný karboxylázový deficit nebo deficit pyruvátkarboxylázy (PC), dědičné poruchy glukoneogeneze a syntézy glykogenu (deficit glykogensyntázy) a poruchy ketolýzy. Glykémie, která může být vysoká, normální nebo nízká, je prvním parametrem, který má být hodnocen při diagnostice těchto poruch.
V případě hyperglykémie je klasickou diagnózou diabetická ketoacidóza. Nicméně organické acidurie, jako je propionová acidurie, metylmalonová acidurie nebo izovalerová acidurie a poruchy ketolýzy mohou být také spojeny s hyperglykémií a glykosurií, a mohou tak napodobovat diabetes. Rozlišení mezi různými poruchami je založeno i na hladinách amoniaku a laktátu, které jsou obvykle zvýšeny u organických acidémií a normální nebo nízké u poruch ketolýzy.

V případě hypoglykémie by jako první skupina poruch měly být zvažovány poruchy glukoneogeneze a glykogenózy. Hlavními nálezy, ukazujícími na tuto skupinu, jsou hepatomegalie a hyperlaktacidémie, i když nejsou trvalé. Není-li přítomna signifikantní hepatomegalie, měly by být zvažovány pozdní formy MSUD, organické acidurie a deficit glykogensyntázy (GS). Klasickou diferenciální diagnózou je adrenální insuficience, která může způsobit ataku ketoacidózy s hypoglykémií. Je-li hladina glukózy normální, musí být kromě výše diskutovaných poruch zvažovány i vrozené laktátové acidózy.

Podle tohoto zjednodušeného doporučeného přístupu k dědičným ketoacidotickým stavům by měla být provedena diagnostika ketoacidózy nalačno nebo ketotické hypoglykémie se současnou výraznou metabolickou acidózou.

Ketóza


Zatímco u novorozenců by ketonurie měla být vždy posuzována jako patologický nález, je v batolecím věku, dětství i adolescenci fyziologickým projevem katabolismu. Obecně ale platí, že hyperketóza, která dosahuje takových hodnot, že vede k metabolické acidóze, již není fyziologická. Ketóza, která není spojena s acidózou, hyperlaktacidémií nebo hypoglykémií, je pravděpodobně normálním fyziologickým odrazem nutričního stavu (hladovění, katabolismus, zvracení, dieta obohacená triacylglyceroly se středně dlouhým řetězcem nebo jiný druh ketogenní diety). Význam mají poruchy ketolýzy (deficit sukcinyl-CoA transferázy a 3-ketothiolázy), které se mohou manifestovat jako trvalá mírná ketonurie objevující se hlavně po jídle na konci dne.

Signifikantní ketonurie bez acidózy je často pozorována u glykogenózy typu III (GSD III) v dětství (s výraznou hepatomegalií) a u velmi vzácného deficitu glykogensyntázy (GS) v kojeneckém věku (s normální velikostí jater). U obou poruch je hypoglykémie nalačno a postprandiální hyperlaktacidémie a hyperglykémie.
Ketóza bez acidózy je pozorována u ketotické hypoglykémie v dětství (častý stav) a ve spojení s hypoglykémií u adrenální insuficience. Nepřítomnost ketonurie u hypoglykemických stavů, stejně jako při hladovění a katabolismu vyvolaném zvracením, při anorexii nebo interkurentní infekci, je důležitým nálezem, který by mohl svědčit pro poruchu oxidace mastných kyselin nebo poruchu ketogeneze a může být také pozorován při hyperinzulinemických stavech v jakémkoliv věku a u deficitu růstového hormonu v kojeneckém věku. Ale poruchy oxidace 3-hydroxy mastných kyselin s krátkým řetězcem (deficit SCHAD), s krátkým řetězcem (deficit SCAD) a se středně dlouhým řetězcem (deficit MCAD) se mohou manifestovat jako rekurentní ataky ketotické hypoglykémie, neboť tyto enzymy jsou dostatečně vzdálené v metabolické cestě β-oxidace a mohou generovat nějaké ketolátky z dlouhých mastných kyselin.

Hyperlaktacidémie

Laktát (L) a pyruvát (P) jsou fyziologické metabolity. Jejich hladiny v plazmě odrážejí rovnováhu mezi jejich produkcí během glykolýzy v cytoplazmě a jejich spotřebou v mitochondriích v různých tkáních. Hladiny laktátu a pyruvátu v krvi a poměr L/P odrážejí redox stav buněk.
Laktát se hromadí v krvi při selhání oběhu, při hypoxii a při dalších stavech se selháním buněčné respirace. Tyto stavy musejí být vyloučeny předtím, než se začne pátrat po dědičných poruchách oxidace laktátu a pyruvátu. Trvalá hyperlaktacidémie také může být důsledkem mnoha získaných stavů, jako jsou průjmy, perzistující infekce (zvláště močových cest), hyperventilace a jaterní selhání. Ketóza chybí u většiny sekundárních hyperlaktacidémií při tkáňové hypoxii, ale je téměř pravidelným nálezem u některých poruch metabolismu s výjimkou deficitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), glykogenózy typu I (GSD I) a poruch oxidace mastných kyselin (FAO). Na druhé straně hladina laktátu neumožní rozlišit její příčinu. Některé získané poruchy jsou spojeny s velmi vysokými hladinami, kdežto u některých DMP laktátového/pyruvátového metabolismu jsou hladiny jen mírně zvýšeny. Také nutriční stav má vliv na hladiny laktátu a pyruvátu.

Po vyloučení organických acidurií, poruch cyklu močoviny (zejména citrulinémie) a poruch oxidace mastných kyselin jako možných příčin sekundární hyperlaktacidémie, zůstávají ke zvážení 4 typy DMP: poruchy metabolismu glykogenu v játrech, poruchy jaterní glukoneogeneze a poruchy oxidace laktátu na pyruvát, deficit PDH, poruchy Krebsova cyklu a deficit aktivity některého z komplexů respiračního řetězce.
Diagnostika hyperlaktacidémie je založena na 2 metabolických kritériích:
  • Závislost laktátové acidózy na stavu nasycení
    U poruch glukoneogeneze (deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy a glukóza-6-fosfatázy) dosahuje hyperlaktacidémie maximálních hodnot (až 15 mmol/l) nalačno a při hypoglykémii. Naopak u glykogenóz typu III a VI a u deficitu glykogensyntázy je hyperlaktacidémie pozorována pouze postprandiálně u pacientů na dietě bohaté na sacharidy. Zde hyperlaktacidémie nikdy nepřesahuje 7 mmol/l. U deficitu pyruvátkarboxylázy je hyperlaktacidémie přítomna jak po jídle, tak nalačno, ale je pozorována tendence k poklesu hladin laktátu po krátkém hladovění. U deficitu PDH, α-ketoglutarátdehydrogenázy a u poruch respiračního řetězce jsou maximální hladiny laktátu pozorovány po najedení (i když všechny hyperlaktacidémie převyšující 7 mmol/l jsou více či méně trvalé). U těchto poruch je skutečné riziko, že nebude zachycena mírná (ale signifikantní) hyperlaktacidémie, je-li hladina vyšetřována pouze před snídaní po celonočním hladovění (jak je obvyklé pro laboratorní vyšetření).
  • Stanovení poměru L/P a ketolátek 3OHB/AcAc
    Tyto poměry nepřímo odrážejí stav cytoplazmatického (L/P) a mitochondriálního (3OHB/AcAc) redox potenciálu. Musí být stanoveny v pečlivě shromážděných vzorcích. Tři patologické profily L/P jsou téměř patognomonické pro DMP laktátu a pyruvátu.
Je-li zvýšená koncentrace pyruvátu spojena s normálním nebo sníženým poměrem L/P (< 10) bez hyperketonémie, je vysoce pravděpodobnou diagnózou bez ohledu na hladinu laktátu deficit pyruvátdehydrogenázy (PDH) nebo porucha přenašeče pyruvátu.
Je-li poměr L/P velmi vysoký (> 30) a je spojen s postprandiální hyperketonémií a s normálním nebo nízkým poměrem 3OHB/AcAc (< 1,5), je diagnóza deficitu pyruvátkarboxylázy (PC) (izolovaného nebo sekundárního při deficitu biotinidázy nebo holokarboxylázysyntetázy) nebo α-ketoglutarátdehydrogenázy prakticky jistá. U deficitu PC je velmi charakteristický profil aminokyselin s hyperamonémií a vysokou hladinou citrulinu a nízkou hladinou glutaminu.
Jsou-li oba poměry L/P a 3OHB/AcAc vysoké a jsou spojeny se signifikantní postprandiální hyperketonémií, mělo by být vysloveno podezření na poruchy respiračního řetězce.
Všechny ostatní situace, zvláště je-li poměr L/P vysoký bez hyperketonémie, jsou kompatibilní s poruchami respiračního řetězce, ale také by měly být vyloučeny všechny získané hypoxické stavy (viz výše).

Hypoglykémie


Náš přístup k hypoglykémii je založen na 4 hlavních klinických kritériích: na velikosti jater, charakteristickém časovém určení výskytu hypoglykémie (nepředvídatelná, pouze postprandiální nebo pouze nalačno), spojení s laktátovou acidózou a spojení s hyperketózou nebo hypoketózou. Další důležité klinické symptomy jsou jaterní selhání, cévní hypotenze, dehydratace, menší vzrůst, velikost v novorozeneckém období (obvod hlavy, hmotnost, výška) a přítomnost encefalopatie, myopatie nebo kardiomyopatie.
Na základě velikosti jater mohou být hypoglykémie rozděleny do 2 hlavních skupin:
  • Hypoglykémie s trvalou hepatomegalií
    Hypoglykémie spojená s trvalou hepatomegalií je obvykle způsobena dědičnou metabolickou poruchou. Ale všechny stavy, získané i dědičné, které jsou spojeny s těžkým jaterním selháním, mohou vést k závažné hypoglykémii, která se objevuje po 2–3 hodinách hladovění a je spojena s mírnou laktátovou acidózou, ale ne s ketózou. Je-li nejnápadnějším rysem hepatomegalie bez jaterní nedostatečnosti, nejpravděpodobnější diagnózou jsou poruchy glukoneogeneze (deficit glukóza-6-fosfatázy, deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy) a glykogenóza typu III. Poruchy projevující se jako jaterní fibróza a cirhóza, jako je dědičná tyrosinémie typu I, mohou rovněž vést k hypoglykémii. Pozdní formy hereditární intolerance fruktózy se jen zřídka, pokud vůbec, projevují atakami postprandiální hypoglykémie. Deficit S-adenosylhomocysteinhydrolázy se projevuje jako hypoglykémie nalačno a hepatocelulární insuficience, která je často spouštěna vysokým příjmem bílkovin nebo methioninu, a je spojena s jaterní fibrózou, mentální retardací a výraznou hypermethioninémií. Poruchy respiračního řetězce se mohou projevit jako jaterní selhání a hypoglykémie. CDG typu Ib (deficit fosfomanózaizomerázy) s jaterní fibrózou a exudativní enteropatií může způsobit hypoglykémii v časném kojeneckém věku.
  • Hypoglykémie bez trvalé hepatomegalie
    Je důležité časové určení výskytu hypoglykémie a zjištění přítomnosti metabolické acidózy a ketózy v době, kdy je pacient hypoglykemický. Většina atak hypoglykémie, způsobené DMP, které nejsou provázeny trvalou hepatomegalií, se objevuje nejdříve po osmihodinovém lačnění. To platí zvláště pro dědičné poruchy oxidace mastných kyselin, kromě novorozeneckého období. Naopak nepředvídatelná postprandiální hypoglykémie nebo hypoglykémie po velmi krátkém hladovění (2–6 hodin) jsou nejčastěji způsobeny hyperinzulinismem a deficitem růstového hormonu nebo souvisejícími poruchami. Je-li při hypoglykémii přítomna i ketoacidóza, měly by být zváženy organické acidurie, poruchy ketolýzy, pozdní forma MSUD a deficit glycerolkinázy. Zde je ale hypoglykémie velmi zřídka úvodní metabolickou odchylkou. V diferenciální diagnostice musí být zvažována adrenální insuficience, zvláště tehdy, je-li přítomna cévní hypotenze, dehydratace a hyponatrémie.Výrazná hypoglykémie s metabolickou acidózou bez ketózy v souvislosti s Reyeovým syndromem by mohla svědčit pro deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy, 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy nebo poruchy oxidace mastných kyselin. Hypoglykémie nalačno s ketózou, která se objevuje hlavně ráno a v nepřítomnosti metabolické acidózy, může být projevem rekurentní funkční ketotické hypoglykémie, hlavně v batolecím věku nebo v dětství u dětí, které byly menší vzhledem ke gestačnímu věku nebo mají makrocefalii. Všechny typy adrenální insuficience (periferní i centrální) mohou mít podobný průběh. Deficit SCHAD a deficit MCAD se někdy mohou projevit jako rekurentní ataky ketotické hypoglykémie, stejně jako deficit glykogensyntázy. Ale dle našich zkušeností je tento obraz jen zřídka spojen s DMP.
Hypoketotické hypoglykémie zahrnují několik skupin poruch včetně hyperinzulinemických stavů, deficitu růstového hormonu, dědičných poruch oxidace mastných kyselin a poruch ketogeneze (viz Ketóza výše).

Hyperamonémie



Celkové chronické a progresivní symptomy

Jak již bylo uvedeno, mnoho akutních projevů DMP, které mají zřejmě opožděný začátek, je předcházeno varovnými symptomy, které mohou být ignorovány nebo špatně interpretovány. Tyto symptomy schematicky patří do 3 kategorií v souladu s tím, zda jde o gastrointestinální, svalové nebo neurologické postižení.

Gastrointestinální symptomy


Gastrointestinální symptomy (anorexie, neprospívání, osteoporóza, chronické zvracení) se objevují u velkého počtu DMP. Bohužel jejich příčina zůstává často nepoznána a znamená odklad stanovení správné diagnózy. Trvalá anorexie, problémy s krmením, chronické zvracení, neprospívání, časté infekce, osteopenie a generalizovaná hypotonie ve spojení s chronickými průjmy jsou v pediatrii symptomy u řady konstitučních a získaných onemocnění. Jsou snadno špatně diagnostikovány jako intolerance bílkovin kravského mléka, celiakie, chronická infekce ucha, nosu a dýchacích cest, pozdní chronická pylorostenóza atd. Často jsou zvažovány vrozené imunodeficience, ačkoliv se jich jen málo klinicky takto projeví v útlém věku.
Z patofyziologického hlediska je možné definovat 2 skupiny DMP projevující se chronickými průjmy a neprospíváním:
  • Choroby s postižením střevní sliznice nebo exokrinní funkce pankreatu s obvykle výlučně střevními projevy, např. vrozená chloridová diarrhoea, malabsorpce glukózy a galaktózy, deficit laktázy, sacharázy a izomaltázy, abetalipoproteinémie (Andersonova choroba), deficit enterokinázy, acrodermatitis enteropathica a selektivní střevní malabsorpce folátů a vitaminu B12, posledně zmíněná způsobuje také systémové onemocnění.
  • Systémové choroby, které také vedou ke gastrointestinálním odchylkám
    V klinické praxi je někdy velmi obtížné tyto jednotlivé choroby odlišit, neboť řada specificky střevních onemocnění může vést k odchylkám v dalších systémech a naopak.

Svalové symptomy

Mnoho dědičných metabolických poruch se může projevit výraznou hypotonií, svalovou slabostí a atrofií svalů. Zahrnují většinu pozdních forem poruch cyklu močoviny a řadu organických acidurií. Těžká novorozenecká generalizovaná hypotonie, progresivní myopatie s nebo bez neobstrukční idiopatické kardiomyopatie mohou být specifickými nálezy u řady dědičných energetických poruch, nejčastější jsou poruchy respiračního řetězce a další vrozené hyperlaktacidémie, poruchy oxidace mastných kyselin, peroxisomální poruchy, svalové poruchy glykogenolýzy, deficit α-glukosidázy a některé další lysosomální choroby. Hypotonie, generalizovaná svalová slabost, svalová atrofie a opoždění vývoje jsou také klinické symptomy Allan-Herndon-Dudleyho syndromu s mutacemi v genu pro přenašeč monokarboxylátu 8. Tento X-vázaný syndrom s mentální retardací postihuje transport trijodthyroninu do neuronů a snižuje hladiny thyreoidálních hormonů v krvi.

Neurologické symptomy


Neurologické symptomy jsou u DMP velmi časté a zahrnují progresivní psychomotorickou retardaci, křeče a řadu neurologických odchylek jak centrálního, tak periferního nervového systému, senzoneurální poruchy a psychiatrické symptomy.

Velký počet dědičných poruch intermediárního metabolismu se projevuje časným a nespecifickým progresivním opožděním psychomotorického vývoje, problémy s krmením, hypotonií, různými stupni ataxie a často i autistickými rysy. Jejich seznam se rychle rozšiřuje, tak jak se zavádějí nové laboratorní metody. Vztah mezi klinickými a biochemickými odchylkami není vždy jednoznačně zjištěn. Řada aminoacidopatií, které byly poprvé popsány v 50. a 60. letech, když byla systematicky používána chromatografie plazmatických a močových aminokyselin při vyšetřování mentálně retardovaných dětí, musí být nyní definitivně zhodnoceny, zda jsou opravdu příčinou neurologického onemocnění. To je případ histidinémie, hyperlysinémie, hyperprolinémie, α-aminoadipové acidurie, saccharopinurie, Hartnupovy choroby a nedávno popsané acetylaminoacidurie z deficitu aminoacylázy I. Podobný problém se týká organických acidurií, takže je důležité spojovat klinické symptomy a biochemické poruchy.

Je však stále obtížnější klinicky vyšetřovat pacienty, jejichž klinické symptomy tvoří jen zcela nespecifické symptomy, jako je opoždění vývoje, mikrocefalie, hypotonie nebo křeče. Mezi novými dědičnými poruchami intermediárního metabolismu, které se mohou projevovat nespecifickými klinickými symptomy, jsou například deficit adenylosukcinázy, deficit dihydropyrimidindehydrogenázy, 4-hydroxybutyrátová acidurie, L-2- a D-2-hydroxyglutarová acidurie, pozdní forma NKHG a řada dalších DMP. Tyto poruchy způsobují zřídka, pokud vůbec, skutečnou zástavu vývoje, spíše vedou k progresivnímu subakutnímu opoždění psychomotorického vývoje.
Naopak je minimální vazba mezi neurologickými nálezy a biochemickým vyšetřením. Mnoho velmi dobře známých dědičných neurologických nebo malformačních syndromů zatím nebylo hodnoceno z patofyziologického hlediska, a proto by měly být podrobeny komplexnímu biochemickému vyšetření. To je možné ukázat na příkladu historie choroby Canavanové, u které byl zjištěn N-acetylaspartát teprve v roce 1988, i když byl klinický fenotyp definován v roce 1949 a metoda pro identifikaci N-acetylaspartátu v moči byla dostupná již v roce 1972.
Na následujících stránkách je uveden přehled DMP:
  • podle věku začátku onemocnění a jejich souvislosti s vybranými odchylkami, jak neurologickými, tak jinými a také
  • abecedně, podle specifických neurologických odchylek, které mohou choroby způsobit
Tyto 2 kategorie jsou komplementární a nevyhnutelně se překrývají. Doporučujeme věnovat pozornost oběma kategoriím.

Progresivní neurologické a mentální postižení vzhledem k věku (přehled)
Choroby jsou klasifikovány podle věku začátku onemocnění, neurologických projevů a přítomnosti nebo absence přidružených jiných než neurologických symptomů. Přehled neurologických symptomů je založen na klasifikaci Lyona a Adamse. DMP s neurologickými symptomy, objevujícími se u novorozence (od narození do 1 měsíce věku) a DMP projevující se intermitentně jako ataky kómatu, letargie, ataxie nebo akutních psychiatrických symptomů, byly diskutovány dříve.

Kojenecký věk (první rok života)

Byly stanoveny 3 obecné kategorie:
  • Kategorie 1: Poruchy spojené ještě s jinými než neurologickými symptomy
    Viscerální symptomy se objevují u lysosomálních chorob. Kardiomyopatie (spojená s časnou neurologickou dysfunkcí, neprospíváním a hypotonií), někdy zodpovědná za srdeční selhání, může být projevem poruch respiračního řetězce, D-2-hydroxyglutarové acidurie (s atrioventrikulárním blokem) nebo CDG syndromu. Abnormální vlasy a kožní nálezy se objevují u Menkesova syndromu, Sjögren-Larssonova syndromu, deficitu biotinidázy a u poruch respiračního řetězce. Neobvyklé tukové uzly na hýždích a silná a mastná kůže (jako lůj, pomerančová kůra) a invertované mamily jsou velmi suspektní pro CDG syndrom. Generalizovaná cyanóza, neodpovídající na kyslík, svědčí pro methemoglobinémii, která je spojena se závažnou hypertonií u deficitu cytochrom b5 reduktázy. Kernikterus a atetóza jsou komplikace Criggler-Najjarova syndromu. Nedávno popsaný EPEMA syndrom je charakterizován orthostatickou akrocyanózou, opakovanými petechiemi, pyramidovými známkami, mentální retardací a opakovanými atakami laktátové acidózy. Přítomnost megaloblastové anémie vede k podezření na poruchy metabolismu folátu a kobalaminu (Cbl). Oční odchylky mohou být diagnosticky velmi přínosné, např. třešňová skvrna, atrofie optiku, abnormální oční pohyby a retinitis pigmentosa.
  • Kategorie 2: Poruchy s více či méně specifickými neurologickými symptomy
    Dominující extrapyramidové příznaky jsou spojeny s dědičnými poruchami metabolismu biopterinu a poruchami metabolismu aromatických aminokyselin, s deficitem pyridox(am)infosfátoxidázy, Lesch-Nyhanovým syndromem, deficitem cytochrom b5 reduktázy, Criggler-Najjarovým syndromem, s časnou formou glutarové acidurie typu I a mozkovým deficitem kreatinu. Dystonie může být pozorována jako nenápadný, ale významný symptom u X-vázaného Pelizaeus-Merzbacherova syndromu. Může být také spojena s psychomotorickou retardací, spastickou paraplegií a ataxií u syndromu s deficitem folátu v mozku.
Makrocefalie s úlekovou odpovědí na zvuk, nepřetržitým křikem a dráždivostí jsou častými známkami GM2 gangliosidózy, choroby Canavanové, Alexandrovy leukodystrofie, infantilní Krabbeho choroby a glutarové acidurie typu I. Makrocefalie může být také úvodním symptomem u L-2-hydroxyglutarové acidurie a u poruch respiračního řetězce z deficitu komplexu I (spolu s hypertrofickou kardiomyopatií).
Opakované ataky neurologických krizí spojených s progresivní neurologickou a mentální deteriorací vede k podezření na Leighův syndrom, který se může projevit v jakémkoliv věku od kojeneckého do pozdního dětství. Leighův syndrom není specifická porucha, ale spíše klinický fenotyp mnoha dědičných metabolických poruch, z nichž některé dosud zůstávají neidentifikované. Opakované stroke-like ataky často spojené s anorexií, neprospíváním a hypotonií mohou být úvodním symptomem u poruch cyklu močoviny (hlavně deficitu OTC), pozdní formy MSUD, organických acidurií, glutarové acidurie typu I, CDG syndromu a poruch respiračního řetězce. Tromboembolické příhody mohou být úvodními symptomy u klasické homocystinurie a CDG syndromu. Angelmanův syndrom se někdy projevuje typickým obrazem s časnou encefalopatií, vzhledem „šťastné loutky“ a epilepsií s typickým EEG záznamem.
  • Kategorie 3: Poruchy s nespecifickým opožděním psychomotorického vývoje
    Velký počet DMP se projevuje nespecifickým časným progresivním opožďováním psychomotorického vývoje, hypotonií, určitým stupněm ataxie, často autistickými rysy a křečemi. Mnohé DMP se mohou maskovat jako mozková obrna s projevy trvalého postižení pohybu nebo postoje. Proto je nutné systematicky vyšetřovat děti na ty DMP, které mohou být alespoň částečně léčitelné. V tomto kontextu se mohou pozdní subakutní formy hyperamonémie (obvykle deficit OTC u dívek) projevovat jako zdánlivě nespecifická časná fáze encefalopatie a dědičné poruchy syntézy neurotransmiterů, zvláště dopa-responzivní dystonie z deficitu cyklohydrolázy, deficit tyrosinhydrolázy a deficit dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin, se mohou maskovat jako mozková obrna. Opakované ataky křečí, nereagující na antiepileptickou léčbu a objevující se v prvním roce života, jsou symptomem poruchy přenašeče glukózy přes mozkovou bariéru (GLUT1), poruchy, která se zlepšuje při hyperketotické dietě. Diagnóza závisí na zjištění nízké hladiny glukózy v likvoru při současně normální hladině glukózy v krvi. Také nový léčitelný syndrom s deficitem folátu v mozku (zlepšující se po podání folátu) by měl být systematicky vyhledáván.

Batolecí věk a časné dětství (1–5 let věku)

V tomto období je diagnostika jednodušší. Může být vymezeno 5 obecných kategorií:
  • Kategorie 1: s viscerálními, kraniovertebrálními, očními nebo jinými somatickými odchylkami
    Tyto symptomy, spojené se zpomalením nebo regresí vývoje, mohou svědčit pro mukopolysacharidózu typu I a II, mukolipidózu typu III, oligosacharidózy, Austinovu chorobu, Niemann-Pickovu chorobu typu C, Gaucherovu chorobu typu III a laktosylceramidózu, jejichž diagnostika je obvykle snadná. Mukolipidóza typu I, která způsobuje závažné postižení zraku do konce prvního roku života, někdy spojená s dystonií, se projevuje charakteristickými cytoplazmatickými membranosními tělísky v buňkách. U Sanfilippova syndromu mohou být hrubší rysy a kostní změny velmi jemné nebo mohou zcela chybět. Peroxisomální poruchy se mohou projevit v tomto věku progresivním mentálním postižením, s retinitis pigmentosa a hluchotou, s velmi podobným projevem jako Usherův syndrom typu II. Deficit pyrrolin-5-karboxylátsyntázy se projevuje pomalu progredujícím neurologickým a mentálním postižením, závažnou hypotonií, kloubní laxicitou a vrozenou kataraktou.
  • Kategorie 2: s progresivní paraplegií a spasticitou
Progresivní paraplegie a spasticita jsou charakteristické pro 6 DMP. Metachromatická leukodystrofie a neuroaxonální dystrofie se projevují ve věku 12–24 měsíců chabou paraparézou, hypotonií a slabostí. Hladina bílkovin v likvoru a rychlost vedení vzruchu periferním nervem jsou patologické u prvního zmíněného onemocnění, ale normální u druhého. Schindlerova choroba je podobná neuroaxonální dystrofii, ale je často spojena s myoklonickými záškuby. Deficit arginázy je vzácná porucha, která se projevuje časně v kojeneckém věku až dětství (2 měsíce až 5 let) s progresivní spastickou diplegií, nůžkovitou chůzí nebo chůzí po špičkách a zástavou vývoje. Rychle progredující chabá paraparéza připomínající subakutní míšní degeneraci může být projevem dědičných poruch syntézy Cbl. Spastická paraparéza je téměř konstantním nálezem u HHH syndromu.
  • Kategorie 3: s nejistou chůzí a nekoordinovanými pohyby (ve stoji, při chůzi, sezení, sahání po předmětu, mluvení a polykání)
Musí být zvažováno několik skupin onemocnění. Vždy je nutné pečlivé vyšetření metabolismu organických kyselin a aminokyselin, zvláště během atak metabolické dekompenzace.
– Mezi poruchy bez odchylek ve vylučování močových organických kyselin a v metabolismu laktátu patří pozdní formy GM1 a GM2 gangliosidózy, pozdní infantilní Krabbeho choroba, ataxia teleangiectasia a CDG; všechny se projevují symptomy, které jsou dostatečně typické k provedení specifického vyšetření. Závažná časná encefalopatie s křečemi a myoklonickými záškuby spojená s jaterním postižením by mohla svědčit pro Alpersův syndrom při poruchách respiračního řetězce. Deficit kreatinu z deficitu guanidinoacetátmetyltransferázy se může projevovat v kojeneckém věku extrapyramidovými příznaky spojenými s epilepsií, neurologickou regresí a neprospíváním.
– Poruchy s odchylkami v metabolismu organických kyselin a aminokyselin jsou početné. Deficit PDH se často projevuje jako periferní neuropatie, intermitentní ataxie, dystonie a mírná nebo středně významná hyperlaktacidémie (viz Hyperlaktacidémie výše). Závažné poruchy respiračního řetězce nejdříve způsobují ataxii, intenční tremor, dysatrii, epilepsii, myopatii, případně multiorgánové selhání. Deficit LCHAD, L-2-hydroxyglutarová acidurie, 3-metylglutakonová acidurie, MMA a PA vedou k významným odchylkám ve vylučování organických kyselin, i když někdy jen mírně a intermitentně. U těchto poruch může být stanovení profilu acylkarnitinů tandemovou hmotnostní spektrometrií z krevních skvrn odebraných na suchý filtrační papír velmi přínosné pro identifikaci charakteristických odchylek. GA typu I se také může projevovat trvale nestabilní chůzí při choreoatetóze a dystonii, které se objeví náhle po akutní atace připomínající encefalitidu.
  • Kategorie 4: s dominující epilepsií a myoklonií
Dominující epilepsie a myoklonie vedou k ataxii a častým pádům a zahrnují 2 ceroidlipofuscinózy: chorobu Santavuoriho-Hagbergovu (CLN1) a Janského-Bielchowského (CLN2), které se podobají Lennox-Gastautovu syndromu (akinetická myoklonická petit mal). Podezření na pozdní formy Niemann-Pickovy choroby typu C a Gaucherovu chorobu je snadné při hepatosplenomegalii a supranukleární obrně. Musí být také zvažovány další poruchy: syndrom myoklonické epilepsie s ragged red fibers (MERRF) a Schindlerova choroba, která je podobná neuroaxonální dystrofii.
  • Kategorie 5: izolovaná zástava nebo regres vývoje
Pouze několik poruch se projevuje mezi 1 a 5 lety věku izolovanou zástavou vývoje nebo regresem kognitivních nebo percepčních schopností bez jiných významných neurologických a extraneurologických symptomů. Sanfilippova choroba je jedna z nich, i když regrese vyšších dovedností a ztráta řeči a agitace obvykle začínají později než v 5 letech věku. Rettův syndrom je dalším takovým onemocněním, i když nemetabolickým; měl by být zvažován u dívky bez pozitivní rodinné anamnézy, projevuje se mezi 1-2 lety věku autistickým chováním, regresem vývoje, typickými stereotypními pohyby rukou a mikrocefalií.

Dětství až adolescence (5-15 let)


Je důležité rozlišovat mezi poruchami, u nichž jsou kognitivní funkce primárně postiženy a poruchami s širším neurologickým postižením s normálním nebo subnormálním intelektem. Podle Lyona a Adamse, je zde 6 klinických kategorií.
  • Kategorie 1: s dominujícími extrapyramidovými symptomy (Parkinsonův syndrom, dystonie, choreoatetóza)
  • Kategorie 2: se závažnými neurologickými a mentálními poruchami s difuzním postižením centrálního nervového systému
Pacienti z kategorie 2 mají společnou závažnou neurologickou dysfunkci s bipyramidální paralýzou, poruchami koordinace, křečemi, poruchou zraku, školním selháním a demencí. Ve spojení se splenomegalií nebo hepatomegalií mohou tyto známky vést k podezření na Niemann-Pickovu chorobu typu C nebo Gaucherovu chorobu typu III. Pokud chybí viscerální symptomy, může to ukazovat na juvenilní metachromatickou leukodystrofii, X-vázanou adrenoleukodystrofii, Krabbeho chorobu, juvenilní GM1 a GM2 gangliosidózu nebo poruchy respiračního řetězce. Poruchy peroxisomální biogeneze se mohou projevit také ve 2. dekádě života periferní neuropatií zpočátku napodobující Charcot-Marie-Toothovu chorobu typu II, ale pak se vyvíjejí směrem k pyramidovému syndromu, poruchám intelektu, demenci a krátce poté do neurovegetativního stavu.
  • Kategorie 3: s polymyokloniemi a epilepsií
S objevením myoklonie a epilepsie by mělo být vysloveno podezření na juvenilní formu ceroidlipofuscinózy (Spielmeyer-Vogtova nebo Battenova choroba s mutacemi v genu CLN3), která se projevuje jako ztráta zraku, retinitis, ataxie a (v pokročilejším stadiu) extrapyramidovými známkami. Po pubertě by měla být zvážena i Laforova choroba. Také Gaucherova choroba typu III, pozdní formy GM2 gangliosidózy, Niemann-Pickovy choroby typu C a poruchy respiračního řetězce mohou začít myokloniemi jako časným velkým příznakem.
  • Kategorie 4: s dominující cerebelární ataxií
Měly by být zváženy Friedreichova ataxie a další dědičné ataxie, ty jsou identifikovány na základě klinických a genetických vyšetření. Na abetalipoproteinémii a ataxia teleangiectasia je obvykle podezření při přítomnosti přídatných extraneurologických symptomů. Peroxisomální poruchy, CDG a Refsumova choroba (které se všechny mohou projevit jako periferní neuropatie a retinitis pigmentosa) mohou být prokázány vyšetřením velmi dlouhých mastných kyselin, profilu glykosylovaného transferinu a kyseliny fytanové v plazmě. Cerebelární ataxie ve spojení s progresivní mentální deteriorací, demencí a epilepsií může svědčit pro Laforovu chorobu, cerebrotendinózní xantomatózu, pozdní formy gangliosidózy, Krabbeho chorobu, Gaucherovu chorobu, Niemann-Pickovu chorobu typu C a metachromatickou dystrofii. Také poruchy respiračního řetězce se mohou projevovat s dominující ataxií.
  • Kategorie 5: s dominující polyneuropatií
Porfyrie a tyrosinémie typu I se mohou projevit jako akutní ataka polyneuropatie napodobující Guillain-Barrého syndrom. Mnoho dalších poruch se může projevit jako pozdní progresivní polyneuropatie, která může napodobovat hereditární ataxii, jako je Charcot-Marie-Toothova choroba. Tato skupina zahrnuje lysosomální choroby (Krabbeho chorobu, metachromatickou leukodystrofii, β-manosidózu), peroxisomální poruchy (poruchu peroxinu 7, další poruchy peroxisomální biogeneze, Refsumovu chorobu s demyelinizací a sníženou rychlostí vedení periferním nervem), poruchy energetického metabolismu (Leighův syndrom, poruchy respiračního řetězce, deficit PDH, deficit LCHAD a trifunkčního proteinu), abetalipoproteinémii, CDG.
  • Kategorie 6: s poruchami chování jako klinickými symptomy
Některé dědičné metabolické poruchy se mohou projevit mezi 5 a 15 lety věku jako psychiatrické poruchy. Poruchy chování (poruchy osobnosti a charakterové změny), ztráta řeči, školní selhání, mentální regres, demence, psychóza a syndrom připomínající schizofrenii jsou nejčastějšími symptomy. Také deficit OTC se může projevit atakami abnormálního chování a charakterovými změnami předtím, než hyperamonémie a kóma odkryje podstatu stavu (viz výše Opakované ataky kómatu). Homocystinurie z deficitu metylentetrahydrofolátreduktázy se projevuje jako izolovaná schizofrenie. Vyhledávání těchto léčitelných poruch včetně CTX a Wilsonovy choroby je vždy nezbytné.

Začátek v dospělosti

Poté, co se metabolické vyšetření stalo v neurologické praxi u dospělých běžnější, byl identifikován rychle se zvyšující počet dospělých pacientů s DMP. Pokud neurologové rozšíří metabolické vyšetření na pacienty s progresivními neurologickými poruchami s pozdním začátkem onemocnění, dosud považovanými za degenerativní, zánětlivé nebo cévního původu, je vysoce pravděpodobné, že bude zjištěno mnoho dalších poruch; jiné poruchy se symptomy v dětském věku nejsou rozpoznány, jsou špatně diagnostikovány nebo interpretovány. Metabolická diagnostika u dospělých založená na měření substrátů může být velmi obtížná, protože metabolické změny mohou být velmi mírné nebo mohou i chybět. Nedávné přezkoumání metabolického profilu 3 případů s Refsumovou chorobou, popsaných v roce 1986, ukázalo téměř kompletní úpravu úvodních charakteristických biochemických odchylek (osobní nepublikované pozorování).

Specifické přídatné neurologické odchylky


Třešňová skvrna

Deficit cytochrom C oxidázy
Galaktosialidóza (deficit neuraminidázy)
GM1 gangliosidóza (Landingova choroba)
GM2 gangliosidóza (Sandhoffova, Tay-Sachsova choroba)
Nefrosialidóza
Niemann-Pickova choroba typu A/B a C
Sialidóza typu I
Hluchota (senzoneurální)
Detekovatelné v novorozeneckém a kojeneckém věku:
Deficit acyl-CoA oxidázy
Alportův syndrom
Cockaynův syndrom
Encefalopatie s hyperkinurininurií
Rhizomelická chondrodysplasia punctata
Zellwegerova choroba a její varianty
Detekovatelné v dětství:
Deficit biotinidázy (biotin responzivní) (neléčený nebo pozdě léčený)
Infantilní Refsumova choroba (pseudo-Usherův syndrom)
α-manosidóza
Megaloblastová anémie, diabetes a hluchota (B1-responzivní)
Mitochondriální encefalomyopatie
Mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a stroke-like atakami (MELAS), myoklonická epilepsie s ragged-red fibers (MERFF), Kearns-Sayrův syndrom
Mukolipidóza typu II (I-cell disease)
Mukopolysacharidóza typu I, II a IV
Porucha se střádáním neutrálních lipidů
Zvýšená aktivita PRPP syntetázy
Wolframmův syndrom
Detekovatelné v pozdním dětství až adolescenci:
β-manosidóza
MERFF, Kearns-Sayrův syndrom
Refsumova choroba (adultní forma)
Usherův syndrom typu II
Leighův syndrom
Deficit biotinidázy
EPEMA syndrom
Deficit fumarázy
MAMEL syndrom
Deficit pyruvátkarboxylázy
Deficit pyruvátdehydrogenázy
Poruchy respiračního řetězce
Deficit sulfitoxidázy
3-metylglutakonová acidurie
Makrocefalie
Alexanderova choroba
Choroba Canavanové (acetylaspartáturie)
GM2 gangliosidóza (Sandhoffova choroba, Tay-Sachsova choroba)
Glutarová acidurie typu I
Krabbeho choroba (infantilní forma)
L-2-hydroxyglutarová acidurie
Poruchy respiračního řetězce
Vakuolizující encefalopatie
Mikrocefalie
Vrozená:
Dítě narozené matce s neléčenou PKU
Deficit sulfitoxidázy
Deficit 3-fosfoglycerátdehydrogenázy (zlepšující se po podání serinu)
Získaná:
Rettův syndrom
Mnoho neléčených poruch, u nichž je mikrocefalie symptomem nespecifické mozkové atrofie
Odchylky při zobrazovacích vyšetřeních mozku (CT scan, MRI, 1H-MRS)
(Tučně léčitelné choroby; * popsané u dospělých jako úvodní nebo dominující symptomy)
Kalcifikace na CT scanu
Aicardi-Goutièrův syndrom
Poruchy metabolismu biopterinu
Cockaynův syndrom
Vrozené laktátové acidózy
Poruchy metabolismu folátu
GM2 gangliosidóza
Kearns-Sayrův syndrom
Leighův syndrom
MELAS syndrom
Poruchy respiračního řetězce
3-hydroxyisobutyrátová acidurie
Hyperdenzity v bílé hmotě
Se zvýšeným obvodem hlavy:
Alexanderova choroba (přední)
Choroba Canavanové
Glutarová acidurie typ I (bitem¬porální atrofie)
L-2-hydroxyglutarová acidurie
Mukopolysacharidózy (s vakuolami)
Vakuolizující leukoencefalopatie
S normálním obvodem hlavy:
Dominující změny v periventrikulární bílé hmotě
Aicardi-Goutièrův syndrom
CACH (choroba s mizející bílou hmotou)
Cerebrotendinózní xantomatóza*
Cockaynův syndrom (s kalcifikacemi)
Poruchy remetylace homocysteinu*
Glutarová acidurie typu I*
Kearns-Sayrův syndrom
L-2-hydroxyglutarová acidurie
Menkesova choroba
Metachromatická leukodystrofie*
Mitochondriální cytopatie
MNGIE (se supratentoriální korovou atrofií)
Pelizaeus-Merzbacherova choroba (zástava myelinizace)
Poruchy peroxisomální biogeneze*, PEX-7
PKU (neléčená, reverzibilní)*
Polyglucosan body disease*
Deficit ribóza-5-fosfát izomerázy* (arabitol, ribitol)
X-ALD (zadní)
Deficit 3-metylglutaryl-CoA lyázy*
Dominující změny v pyramidových drahách
Adrenomyeloneuropatie*
Cerebrotendinózní xantomatóza*
Krabbeho choroba*
Mitochondriální cytopatie
Postihující U vlákna
Mitochondriální cytopatie*
Polyglucosan body disease*
Deficit ribóza-5-fosfát izomerázy* (arabitol, ribitol)
L-2-hydroxyglutarová acidurie*
Hyperdenzity v bazálních gangliích a mozkovém kmeni
Biotin-responzivní onemocnění bazálních ganglií (bilaterální nekróza nucleus caudatum a putamen)
Cerebrotendinózní xantomatóza*
GM1 gangliosidóza
Hypoceruloplasminémie* (difuzní hypodenzity)
Infantilní bilaterální nekróza striata
Leighův syndrom (putamen, nucleus caudatum)
L-2-hydroxyglutarová acidurie*
Metylmalonová acidurie (pallidum)
Mitochondriální cytopatie*
Neuroferitinopatie (pallidum)
PKAN* (Hallervorden-Spatzova choroba, HARP syndrom: hypodenzity, tygří oči)
Deficit pyruvátdehydrogenázy*
Wernickova encefalopatie* (thalamus, mozkový kmen)
Wilsonova choroba*
Hyperdenzity v nucleus dentatum a v mozečku
Cerebrotendinózní xantomatóza*
L-2-hydroxyglutarová acidurie
Mitochondriální encefalopatie*
Polyglucosan body disease*
Deficit sukcinátsemialdehyddehydrogenázy*
Wilsonova choroba*
Odchylky v gyrifikaci
CEDNIK (mutace genu pro SNARE protein)
Deficit glutaminsyntetázy
Vrozená muskulární dystrofie: DMC1-C (fukutin-related protein), DMC-D (LARGE protein)
Poruchy O-glykosylace: muscle-eye-brain disease, Walker-Warburgův syndrom, Fukuyamova choroba)
Peroxisomální poruchy (Zellwegerův syndrom aj.)
Ageneze corporis callosi
S odchylkami gyrifikace (viz výše)
Deficit ACTH
Aicardiho syndrom (s kalcifikacemi)
Mitochondriální cytopatie s deficitem komplexu II (s leukodystrofií)
NKHG
Deficit PDH (s odchylkami v bazálních gangliích)
3-hydroxyisobutyrátová acidurie
Fossa posterior (a olivo-ponto-cerebelární)
Hypoplazie
CDG
Vrozené svalové dystrofie
Joubertův syndrom
Mitochondriální cytopatie
Peroxisomální poruchy
Progresivní atrofie
Ceroidlipofuscinóza*
GM1 gangliosidóza (Landingova choroba)
L-2-hydroxyglutarová acidurie
Mevalonová acidurie (deficit mevalonátkinázy)
Neuroaxonální dystrofie (infantilní)
Schindlerova choroba
Smith-Lemli-Opitzův syndrom
Deficit sukcinátsemialdehyddehydrogenázy
3-metylglutakonová acidurie
Mozková mrtvice (stroke) a podobné stavy (stroke-like ataky):
CDG
Homocystinurie*
MELAS syndrom
Nystagmus
S retinitis pigmentosa:
Abetalipoproteinémie*
Ceroidlipofuscinózy (CLN1, CLN2, CLN3*, CLN4*)
Deficit LCHAD*
Mitochondriální cytopatie (Kearns-Sayrův syndrom* atd.)
Peroxisomální poruchy (infantilní až dětské)
Sjögren-Larssonův syndrom (deficit oxidoreduktázy alkoholů mastných kyselin)
Všechny příčiny závažné retinitis pigmentosa
S atrofií optiku:
Všechny příčiny atrofie optiku v dospělosti*
Choroba Canavanové (časný symptom)
Ceroidlipofuscinózy (CLN3*, CLN4*)
Krabbeho choroba (infantilní)
Leberova choroba při deleci mitochondriální DNA
Leighův syndrom (všechny příčiny)
Metachromatická leukodystrofie*
Mitochondriální cytopatie*
Neuroaxonální dystrofie – Schindlerova choroba (infantilní)
Pelizaeus-Merzbacher (časný symptom v kojeneckém věku)
Poruchy peroxisomální biogeneze*
Deficit pyruvátdehydrogenázy*
Deficit ribóza-5-fosfát izomerázy*
Deficit sulfitoxidázy (infantilní)
X-ALD*
3-metylglutakonová acidurie
Se zákaly rohovky, kataraktou:
Fabryho choroba*
Homocystinurie*
Loweho syndrom (infantilní)
Mukopolysacharidózy (dětské)
Wilsonova choroba*
Oftalmoplegie, ptóza, poruchy očních pohybů, strabismus
Novorozenecký a kojenecký věk (okulogyrické krize):
Deficit dekarboxylázy aromatických aminokyselin
CDG Ia (s vrozeným strabismem)
Coganův syndrom (antikompenzatorní poloha očí − „kontraverze“)
Deficit pyridox(am)in-5-fosfátoxidázy
Deficit tyrosinhydroxylázy
Batolecí věk až dětství:
Ataxia teleangiectasia (okulární kontraverze, teleangiektazie)
Gaucherova choroba typu III (horizontální supranukleární obrna)
Leighův syndrom (akutní ataky abnormálních pohybů)
Niemann-Pickova choroba typu C (vertikální supranukleární obrna)
Deficit pyruvátdehydrogenázy (akutní ataky abnormálních pohybů)
Poruchy respiračního řetězce (akutní ataky abnormálních pohybů)
Dospělost:
Glutarová acidurie typu I
GM2 gangliosidóza (abnormální oční pohyby)
Mitochondriální cytopatie: Kearns-Sayrův syndrom (abnormální pohyby)
Niemann-Pickova choroba typu C, Gaucherova choroba typu III (viz výše)
Neketotická hyperglycinémie
Deficit pyruvátdehydrogenázy (abnormální pohyby)
Wilsonova choroba
Periferní neuropatie – EMG, snížená RVPN (rychlost vedení vzruchu periferním nervem)
Akutní (rekurentní ataky):
Porfyrie*
Tyrosinémie typu I
Chronické:
Dominující demyelinizace (nízká RVPN)
Úvodní nebo hlavní symptom
Refsumova choroba (pozdní dětství až dospělost)
X-ALD (dětství až dospělost): leukodystrofie
AMN (dospělost)
Doprovodný symptom
Austinova choroba
β-manosidóza
Farberova lipogranulomatóza
Poruchy remetylace homocysteinu (deficit MTHFR, cblC)
Krabbeho choroba (leukodystrofie)
Metachromatická leukodystrofie (leukodystrofie)
MNGIE syndrom (leukodystrofie)
Refsumova choroba
Tangierská choroba
Dominující axonální postižení (normální RVPN)
Úvodní nebo hlavní symptom
Abetalipoproteinémie (dětství)
Deficit α-metylacyl-CoA racemázy (adolescence až dospělost)
CDG typu I (dětství)
GM2 gangliosidóza*
Deficit LCHAD, deficit trifunkčního proteinu (dětství až adolescence)
Poruchy peroxisomální biogeneze (pozdní dětství až dospělost)
Polyglucosan body disease* (leukodystrofie)
Deficit pyruvátdehydrogenázy (dětství až dospělost)
Malabsorpce vitaminu E (porucha přenašeče tokoferolu)
Doprovodný symptom
Cerebrotendinosní xantomatóza* (leukodystrofie)
Neuroaxonální dystrofie, Schindlerova choroba (batolecí věk) (leukodystrofie)
Deficit ornithinaminotransferázy (pozdní komplikace)
Deficit P5C syntázy (pozdní dětství)
Porfyrie*
Pyroglutamová acidurie (pozdní komplikace)
Poruchy respiračního řetězce (batolecí věk až adolescence)
Syndrom s deficitem serinu (adolescence)
Deficit triosafosfát izomerázy
Postižení malých senzitivních vláken a autonomního nervového systému
Fabryho choroba* (úvodní symptom)
GM2 gangliosidóza*
Porfyrie*
Tangierská choroba*
Postižení předních rohů míšních
GM2 gangliosidóza, Krabbeho choroba
Poruchy remetylace homocysteinu (deficit cblC)
Neketotická hyperglycinémie
Deficit pantotenátkinázy (Hallervorden-Spatzova choroba) (bazální ganglia)
Polyglucosan body disease*
Retinitis pigmentosa
Aceruloplasminémie*
Dědičné poruchy glykosylace bílkovin
Ceroidlipofuscinózy: CLN1, CLN2, CLN3
Poruchy metabolismu kobalaminu: deficit cblC*
Gyrátová atrofie s deficitem ornithinaminotransferázy
Dědičné poruchy lipidového metabolismu:
Abetalipoproteinémie
Sjögren-Larssonův syndrom
Malabsorpce vitaminu E (porucha přenašeče tokoferolu)
Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy
Deficit pantotenátkinázy* (Hallervorden-Spatzova choroba, HARP syndrom)
Poruchy peroxisomální biogeneze:
Deficit α-metylacyl-CoA racemázy*
Klasická Refsumova choroba*
Izolované poruchy oxidace mastných kyselin
Poruchy peroxisomální biogeneze (Zellwegerův syndrom, NALD, Refsumova choroba a variantní formy)
Poruchy respiračního řetězce:
Kearns-Sayrův syndrom*
NARP
Jiné delece mitochondriální DNA
Autozomálně recesivní syndromy (Cockaynův syndrom, Laurence-Moon-Biedlův syndrom, Usherův syndrom typu II, Joubertův syndrom, Senoir-Lokenův syndrom atd.)
„Primární retinitis pigmentosa“ X-vázaná, autozomálně recesivní nebo dominantní
Sebepoškozování, autoagrese
Lesch-Nyhanův syndrom
Fenylketonurie (neléčená)
Tyrosinémie typu I (krize)
3-metylglutakonová acidurie

Specifické orgánové symptomy
S dědičnými metabolickými poruchami může být spojena řada klinických nebo biochemických odchylek. Některé z těchto fenotypů jsou vzácné a velmi charakteristické (např. dislokace čoček a tromboembolické příhody u homocystinurie), kdežto jiné jsou běžné a nespecifické (např. hepatomegalie, křeče, mentální retardace). Nejdůležitější symptomy jsou vyjmenovány níže. Následující diagnostický seznam je primárně založen na osobní zkušenosti autorů a samozřejmě není vyčerpávající. Měl by být postupně rozšiřován osobními zkušenostmi všech čtenářů.
Je důležité opakovaně zdůrazňovat rozdíl mezi syndromem, kde nebyla popsána patofyziologická podstata a poruchou se známou etiologií. Některé velmi dobře známé recesivní syndromy (jako je Joubertův, Usherův, Cockaynův atd.) již byly uvedeny mezi dědičnými metabolickými poruchami a byla zdůrazněna nutnost extenzivního metabolického a genetického vyšetření. Tento stav ilustruje průkaz poruch syntézy cholesterolu u řady malformačních syndromů nebo novější prokázání poruch O-glykosylace u vrozených svalových dystrofií.

Kardiologie

Arytmie, poruchy vedení vzruchu převodním systémem (Poruchy srdečního rytmu)
Primární poruchy srdečního rytmu:
Adrenální dysfunkce (hyperkalémie)
Deficit AMP aktivované proteinkinázy (PRKAG2 mutace s kardiální glykogenózou a Wolf-Parkinson-Whitův syndrom
Deficit triózafosfát izomerázy
D-2-hydroxyglutarová acidurie (AV blok)
Poruchy oxidace mastných kyselin (deficit CPT II, karnitintranslokázy, LCAD, LCHAD, TP, VLCAD)
Hypoparathyreóza (hypokalcémie)
Kearns-Sayrův syndrom (poruchy respiračního řetězce)
Deficit thiaminu u thiamin-dependentních poruch
S kardiálním/multiorgánovým selháním: viz níže
S kardiomyopatií: viz níže
Srdeční selhání, kolaps
S tamponádou, multiorgánové selhání:
Dědičné poruchy glykosylace bílkovin
Se zdánlivě primárními poruchami srdečního rytmu:
viz výše
S kardiomyopatií: viz níže
Kardiomyopatie
Deficit AMP-aktivované proteinkinázy (úvodní symptom)
Barthův syndrom
Dědičné poruchy glykosylace (s perikardiálním výpotkem, může být úvodním symptomem)
Vrozené svalové dystrofie
D-2-hydroxyglutarová acidurie
Fabryho choroba
Poruchy oxidace mastných kyselin (úvodní symptom)
Friedreichova ataxie (úvodní symptom)
Glykogenóza typu III a IV
GM1 gangliosidóza
Deficit izobutyryl-CoA dehydrogenázy
Metylmalonová acidurie (cblC), malonová acidurie
Mukopolysacharidózy
Deficit svalové glykogensyntázy (úvodní symptom)
Pompeho choroba, Danonova choroba (úvodní symptom)
Propionová acidémie
Poruchy respiračního řetězce (úvodní symptom)
Deficit selenu
Steinerova choroba − myotonická dystrofie
Deficit thiaminu (úvodní symptom)
Thiamin-responzivní anémie
3-metylglutakonová acidurie

Dermatologie

Akrocyanóza (ortostatická)
EPEMA syndrom
Alopecie
Věk začátku: novorozenecký a kojenecký věk
Acrodermatitis enteropathica
Biotin-responzivní mnohočetný karboxylázový deficit
Poruchy metabolismu kalciferolu (vitamin D-dependentní křivice)
Kongenitální erytropoetická porfyrie
Conradi-Hünermannův syndrom
Ehlers-Danlosův syndrom typu IV
Deficit esenciálních mastných kyselin
Hepatoerytropoetická porfyrie
Menkesova choroba (X-vázaná)
Metylmalonová a propionová acidurie
Nethertonův syndrom
Deficit zinku
Věk začátku: dospělost
Porphyria cutanea tarda
Steinertův syndrom
Angiokeratóza
Aspartylglukosaminurie
β-manosidóza
Fabryho choroba (úvodní symptom)
Fukosidóza
Galaktosialidóza
Kanzakiho choroba
Schindlerova choroba (adultní forma)
Křehké vlasy
Argininojantarová acidurie
Citrulinémie
Menkesův syndrom
Pollittův syndrom
Trichothiodystrofie
Hyperkeratóza
CEDNIK (neurokutánní syndrom: keratóza na dlaních a chodidlech)
Ichtyóza (viz níže)
Tyrosinémie typu II (keratóza na dlaních a chodidlech)
Ichtyóza (s vrozenou erytrodermií)
Austinova choroba
CEDNIK (neurokutánní syndrom, SNARE mutace)
Conradi-Hünermannův syndrom (X-vázaná chondrodyplasia punctata)
Multisystémová choroba ze střádání triacylglycerolů
Nethertonův syndrom
Refsumova choroba (adultní forma)
Syndrom s deficitem serinu
Sjögren-Larssonův syndrom
Deficit steroidsulfatázy (X-vázaný)
Laxicita (jizevnatá dysmorfie, snadné zhmoždění)
Dědičné poruchy kolagenu:
Cutis laxa
Ehlers-Danlosův syndrom (9 typů)
Occipital horn syndrome
Deficit pyrrolin-5-karboxylázy
Uzly
Dědičné poruchy glykosylace bílkovin
Farberova granulomatóza
Pellagra
Hartnupova choroba
Fotosenzitivita a kožní exantém
Věk začátku: novorozenecký věk až dětství
Kongenitální erytropoetická porfyrie
Erytrohepatální porfyrie
Erytropoetická protoporfyrie
Protoporfyrie
Hartnupova choroba
Mevalonová acidurie (s horečkami a artralgií)
Poruchy respiračního řetězce
Xeroderma pigmentosum (9 variant)

Věk začátku: dospělost
Hereditární koproporfyrie
Porphyria variegata
Porphyria cutanea tarda
Pili torti
Menkesova choroba
Nethertonův syndrom
Teleangiektazie, purpura, petechie
Etylmalonová acidurie (EPEMA syndrom)
Deficit prolidázy
Trichorrhexis nodosa
Argininémie
Argininojantarová acidurie
Intolerance bílkovin s lyzinurií
Menkesova choroba
Nethertonův syndrom
Ulcerace (kožní ulcerace)
Deficit prolidázy
Vesikulárně-bulózní kožní léze
Acrodermatitis enteropahica
Deficit biotinidázy (biotin-responzivní)
Deficit holokarboxylázy syntetázy (biotin-responzivní)
Metylmalonová, propionová acidémie (deficit izoleucinu)
Deficit zinku
Xantomata
Deficit apolipoproteinu C II (eruptivní)
Deficit apolipoproteinu AI (plošné)
Familiární dominantní hypercholesterolémie:
homozygotní (dětství)
heterozygotní (dospělost)
Dysbetalipoproteinémie (hyperlipoproteinémie typu III)
Deficit jaterní lipázy
Deficit lipoproteinové lipázy (eruptivní)
Sitosterolémie (dětství)
Dysmorfie
Hrubé rysy v obličeji
Věk začátku: přítomny při narození
Galaktosialidóza (časný kojenecký věk)
I-cell disease
Landingova choroba
Sialidóza typu II
Mukopolysacharidóza typu VII (Slyova choroba) (vzácná)
Věk začátku: kojenecký věk
Austinova choroba
Fukosidóza typu I
Mukopolysacharidóza typu IH (choroba Hurlerové)
Manosidóza
Mukopolysacharidóza typu V (Maroteaux-Lamyho choroba)
Salla disease
Sialidóza typu II
Mukopolysacharidóza typu VII (Slyova choroba)
Věk začátku: dětství
Aspartylglukosaminurie
Mukopolysacharidóza typu II (Hunterova choroba)
Pseudo-Hurlerové polydystrofie
Mukopolysacharidóza typu III (Sanfilippo)
Dysplazie, dysmorfie
Maternální metabolické poruchy (neléčené v graviditě):
PKU (dysmaturita, srdeční vady, mikrocefalie, specifická facies, hypotrofie)
Alkohol (dysmorfie, hypotrofie)
Diabetes (makrosomie)
Drogy (dysmorfie, hypotrofie)
Vitaminové deficity (riboflavin)
DMP postihující fetus
Deficit CPT II (ledvinové cysty)
D-2-hydroxyglutarová acidurie
Glutarová acidurie typu II (MADD) (ledvinové cysty)
Dědičné poruchy kolagenu
Hyperinzulinismus (makrosomie, dysmorfie)
Hypoparathyreóza
Hypofosfatazémie
Leprechaunismus
Lysosomální střádavá onemocnění (hydrops fetalis)
Mevalonová acidurie (deficit mevalonátkinázy)
Poruchy peroxisomální biogeneze (ledvinové cysty, poruchy migrace)
Chondrodysplasia punctata
Deficit pyruvátdehydrogenázy
Poruchy respiračního řetězce
Porucha syntézy serinu (mikrocefalie)
Deficit transaldolázy (hydrops fetalis)
Malformace
Deficit 3-OH-izobutyryl-CoA deacylázy (končetiny, obratle)
Poruchy syntézy cholesterolu:
Smith-Lemli-Opitzův syndrom
Conradi-Hünermann-Happleův syndrom
Desmosterolóza
Greenbergova dysplazie
Antley-Bixlerův syndrom
Mevalonová acidurie
CHILD syndrom
Lathosterolóza
Deficit glutaminsyntetázy
Neketotická hyperglycinémie
Poruchy O-glykosylace a příbuzné choroby:
Walter-Warburgův syndrom
Muscle-eye-brain syndrom
Fukuyamův syndrom (fukutin)
DMC1-C (fukutinu podobný protein)
DMC1-D (LARGE protein)
Intrauterinní růstová retardace
Fetální alkoholový syndrom
Dítě narozené matce s neléčenou fenylketonurií
Poruchy biosyntézy cholesterolu
Lysosomální střádavá poruchy
Mnohé nemetabolické malformační syndromy
Peroxisomální poruchy
Poruchy respiračního řetězce
Deficit transaldolázy

Endokrinologie
Diabetes (a pseudodiabetes)
Abnormální štěpení proinzulinu
Diabetes, hluchota a thiamin-responzivní megaloblastická anémie
Diabetes typu II: poruchy oxidace mastných kyselin, KIR6.2, deficit glukokinázy
Organické acidurie (metylmalonová, propionová, izovalerová), poruchy ketolýzy
Poruchy respiračního řetězce – Wolframův syndrom
Hyperinzulinismus
SUR1 a KIR6.2 mutace (draslíkový kanál)
Zvýšená aktivita glukokinázy
Zvýšená aktivita glutamátdehydrogenázy
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy hydroxy-mastných kyselin s krátkým řetězcem (deficit SCHAD)
Beckwith-Wiedemannův syndrom
Hyperthyreóza
Glutarová acidurie typu I (deficit glutaryl-CoA dehydrogenázy)
Hypogonadismus
CDG typu I
Galaktosémie
Hypoparathyreóza
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy hydroxy-mastných kyselin s dlouhým řetězcem (deficit LCHAD)
Poruchy respiračního řetězce
Deficit trifunkčního enzymu
Hypothyreóza
Allan-Herndon-Dudleyho syndrom (porucha monokarboxylového přenašeče 8)
Syndrom se ztrátou solí
Poruchy adrenálního steroidového metabolismu
Poruchy oxidace mastných kyselin (deficit karnitinpalmitoyltransferázy II)
Poruchy respiračního řetězce (delece mitochondriální DNA)
Poruchy sexuální diferenciace
Vrozená adrenální hyper- a hypoplazie
Poruchy adrenálního steroidového metabolismu
Menší vzrůst – deficit růstového hormonu
Poruchy respiračního řetězce

Gastroenterologie

Bolesti břicha (opakované)
S flatulencí, průjmy, větší objem stolice:
Malabsorpce laktózy
Vrozený deficit sacharózy-izomaltázy
Se zvracením, letargií, ketoacidózou:
Poruchy cyklu močoviny (deficit OTC, ASA)
Organické acidurie (MMA, PA, IVA)
Poruchy ketolýzy
Poruchy respiračního řetězce
Diabetes
S neuropatií, psychiatrickými symptomy:
MNGIE syndrom
Deficit OTC (pozdní forma)
Porfyrie
Tyrosinémie typu I
S hepatomegalií a splenomegalií:
Cholesterol ester storage disease (CESD, choroba ze střádání esterů cholesterolu)
Deficit lipoproteinové lipázy
Intolerance bílkovin s lysinurií
Hemochromatóza
Deficit mevalonátkinázy
S bolestmi v končetinách:
Fabryho choroba
Deficit δ-aminolevulátdehydratázy
Sickle cell anemia
S hemolytickou anémií:
Koproporfyrie
Dědičná sférocytóza
Sickle cell anemia
Paroxysmální noční hemoglobinurie
S Crohnovou chorobou (a pseudo-Crohnovou chorobou):
Glykogenóza typu Ib
Deficit trifunkčního enzymu
Deficit karnitinového přenašeče (OCTN2)
Se zánětlivým syndromem (horečka s exantémem, CRP):
Hyper IgD syndrom (deficit mevalonátkinázy)
Akutní pankreatitida
Hyperlipoproteinémie typu I a IV
Intolerance bílkovin s lysinurií
Organické acidurie (MMA, PA, IVA), MSUD
Poruchy respiračního řetězce (Pearson, MELAS)
Chronické průjmy, neprospívání, osteoporóza
Hypocholesterolémie
Abetalipoproteinémie typu I a II
CDG typu I
Infantilní Refsumova choroba
Mevalonová acidurie
Peroxisomální poruchy
Smith-Lemli-Opitzův syndrom
Tangierská choroba (deficit α-lipoproteinu)
HELLP syndrom (u matky)
Deficit CPT I
Deficit LCHAD nebo jiné poruchy oxidace mastných kyselin
Poruchy respiračního řetězce
Střevní obstrukce
MNGIE syndrom (mitochondriální cytopatie)

Hematologie

Akantocytóza
Abetalipoproteinémie
Hallervorden-Spatzův syndrom (deficit pantotenátkinázy)
Dědičné poruchy metabolismu kobalaminu (deficit cblC)
Wolmanova choroba
Anémie (makrocytární)
Dědičná orotová acidurie
Dědičné poruchy metabolismu kobalaminu:
Imerslund-Gräsbeckův syndrom
Deficit vnitřního faktoru
Deficit TC II
Deficit cblC, cblE, cblG
Deficit methioninsyntázy
Dědičné poruchy metabolismu folátu:
Deficit dihydroxyfolátreduktázy
Deficit glutamátformiminotransferázy
Vrozená malabsorpce folátu
Mevalonová acidurie
Pearsonův syndrom (delece mitochondriální DNA) (dyserytropoéza)
Poruchy respiračního řetězce
Thiamin-responzivní megaloblastická anémie
Anémie (ne-makrocytární, hemolytická nebo kombinovaná)
Abetalipoproteinémie
Deficit transportu karnitinu
Kongenitální erytropoetická porfyrie
Erytropoetická porfyrie
Erytropoetická protoporfyrie
Galaktosémie
Hemochromatóza
Deficit lecitincholesterolacyltransferázy
Mevalonová acidurie
Pyroglutamová acidurie
Poruchy glykolýzy v erytrocytech
Těžké jaterní selhání
Deficit transaldolázy
Wilsonova choroba
Wolmanova choroba
Zvýšená krvácivost, krvácivé syndromy
Gaucherova choroba
Glykogenóza typu Ia a Ib
Dědičné poruchy s těžkým jaterním selháním
Primární poruchy homeostázy
Těžká trombocytopenie
Pancytopenie-Trombocytopenie-Leukopenie
Aspartylglukosaminurie
CDG IIf (přenašeč CMP-kyseliny sialové)
Gaucherova choroba typu I a II
Glykogenóza typu Ib (neutropenie)
Dědičné poruchy metabolismu kobalaminu
Dědičné poruchy metabolismu folátu
Johansson-Blizzardův syndrom
Intolerance bílkovin s lysinurií
Organické acidurie (MMA, PA, IVA)
Jiné poruchy s velkou splenomegalií
Pearsonův syndrom
Poruchy respiračního řetězce
Shwachmanův syndrom
Deficit transaldolázy
Vakuolizované lymfocyty
Aspartylglukosaminurie
Austinova choroba
Ceroidlipofuscinóza
I-cell disease (mukolipidóza typu II)
Landingova choroba (GM1 gangliosidóza)
Mukopolysacharidózy
Niemann-Pickova choroba typu A/B
Pompeho choroba
Sialidóza
Wolmanova choroba
Hyperleukocytóza
Syndrom s poruchou adheze leukocytů (CDG IIc, deficit přenašeče CDP-fukózy 1)
Hemofagocytóza
Gaucherova choroba
Intolerance bílkovin s lysinurií
Niemann-Pickova choroba A/B

Hepatologie

Cholestatická žloutenka
Deficit α1-antitrypsinu
Deficit arginázy
Bylerova choroba
CDG
Cerebrotendinózní xanthomatóza
Poruchy syntézy cholesterolu (Smith-Lemli-Opitzův syndrom)
Deficit citrinu
Deficit COG7
Cystická fibróza
Galaktosémie
Dědičné poruchy metabolismu žlučových kyselin
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy hydroxy-mastných kyselin s dlouhým řetězcem
Deficit α-metylacyl-CoA racemázy
Mevalonová acidurie
Niemann-Pickova choroba typu C
Peroxisomální poruchy
Deficit transaldolázy
Tyrosinémie typu I
Cirhóza
Alpersova progresivní infantilní polydystrofie
Deficit α1-antitrypsinu
Deficit arginázy
CDG
Cholesterol ester storage disease (CESD, choroba ze střádání esterů cholesterolu)
Cystická fibróza
CDG Ib
Galaktosémie
Gaucherova choroba
Glykogenóza typu IV
Hemochromatóza
Hereditární intolerance fruktózy
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy hydroxy-mastných kyselin s dlouhým řetězcem
Niemann-Pickova choroba
Peroxisomální poruchy
Deficit S-adenosylhomocysteinhydrolázy
Sitosterolémie
Deficit transaldolázy
Tyrosinémie typu I
Wilsonova choroba
Wolmanova choroba
Jaterní selhání (ascites, otoky)
Věk začátku: vrozené (hydrops fetalis)
Barthův hemoglobin
CDG
Erytropoetická porfyrie
Galaktosialidóza
GM1 gangliosidóza (Landingova choroba)
Mevalonová acidurie
Mukopolysacharidóza typu VII
Niemann-Pickova choroba typu A/B, C
Sialidóza typu II
Deficit transaldolázy
Věk začátku: novorozenecký a kojenecký věk
Poruchy oxidace mastných kyselin
Deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy
Hereditární intolerance fruktózy
Galaktosémie
Mevalonová acidurie
Deplece mitochondriální DNA (DOGK)
Neonatální hemochromatóza (prevence podáním imunoglobulinu těhotné matce)
Poruchy respiračního řetězce
Tyrosinémie typu I (po 3 týdnech věku)
Věk začátku: batolecí věk
Stejné poruchy jako v novorozeneckém a kojeneckém období
ACAD9
Deficit α1-antitrypsinu
CDG
Cholesteryl ester storage disease (CESD, choroba ze střádání esterů cholesterolu)
Cystická fibróza
Familiární jaterní fibróza s exudativní enteropatií (CDG Ib)
Poruchy ketogeneze
Deficit pyruvátkarboxylázy
Deficit S-adenosylhomocysteinhydrolázy
Poruchy cyklu močoviny
Wolmanova choroba
Věk začátku: dětství až adolescence
Wilsonova choroba

Imunitní systém
Zánětlivý syndrom
Hyper-IgD syndrom
Deficit mevalonátkinázy
Syndrom s aktivací makrofágů
Gaucherova choroba
Intolerance bílkovin s lysinurií
Niemann-Pickova choroba
Propionová acidémie
Těžký kombinovaný imunodeficit
Deficit adenosindeaminázy
Deficit purinnukleosidfosforylázy
Hereditární orotová acidurie

Myologie

Intolerance cvičení, myoglobinurie, svalové křeče, bolesti svalů, zvýšená aktivita CK
Poruchy glykolýzy (svalové glykogenózy):
Deficit fosforylázy (McArdleho choroba)
Deficit fosfofruktokinázy
Deficit fosfoglycerátkinázy
Deficit fosfoglycerátmutázy
Deficit laktátdehydrogenázy
Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy
Deficit fosforylázy-b-kinázy
Poruchy oxidace mastných kyselin:
Deficit CPT II
Deficit VLCAD, LCHAD, translokázy, trifunkčního proteinu
Deficit SCHAD (pouze ve svalech), MCKAT
Jiné (deficit CPT I, deficit SCAD ?)
Různé:
Kanálopatie (hyperkalemické paralýzy)
Duchennova a Beckerova svalová dystrofie
Idiopatická familiární rekurentní myoglobinurie
Deficit lipoamiddehydrogenázy
Deficit kyselé maltázy (adultní forma)
Deficit myoadenylátdeaminázy
Poruchy respiračního řetězce
Myopatie (progresivní):
Deficit adenylátdeaminázy
Poruchy oxidace mastných kyselin
Glykogenóza typu II (deficit kyselé maltázy)
Glykogenóza typu III
Systémové onemocnění se střádáním triacylglycerolů
Poruchy respiračního řetězce (Kearns-Sayrův syndrom aj.)
Steinertova choroba

Nefrologie

Hemolyticko-uremický syndrom
Dědičné poruchy metabolismu kobalaminu (deficit cblC, cblG)
Nefrolitiáza, nefrokalcinóza
Deficit APRT (2,8-dihydroxyadenin)
Cystinurie (cystin)
Dědičná hyperparathyreóza (kalcium)
Dědičná renální hypourikémie (uráty)
Hyperoxalurie typu I a II (oxaláty)
Lesch-Nyhanův syndrom (uráty)
Deficit molybdenového kofaktoru (xantin)
Zvýšená aktivita PRPP (uráty)
Renální tubulární acidóza typu I
Deficit xantinoxidázy (xantin)
Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (mutace v genu pro uromodulin)
Nefrotický syndrom
Poruchy respiračního řetězce
Tubulointersticiální nefropatie
Glykogenóza typu I
Metylmalonová acidurie
Poruchy repiračního řetězce (pseudo Senior-Lokenův syndrom)
Polycystické ledviny
CDG
Deficit CPT II
Glutarová acidurie typu II
Zellwegerův syndrom
Tubulopatie
Fanconiho syndrom:
Galaktosémie
Hereditární intolerance fruktózy
Poruchy respiračního řetězce (komplexu IV nebo delece mitochondriální DNA)
Tyrosinémie typu I
Fanconi-Bickelův syndrom (mutace GLUT2)
Loweho syndrom (mutace OCRL1, X-vázaný)
Cystinóza
Renální tubulární acidóza:
Renální tubulární acidóza typu I (distální)
Renální tubulární acidóza typu II (proximální)
Deficit pyruvátkarboxylázy
Metylmalonová acidurie
Glykogenóza typu I
Deficit CPT I
Dentova choroba (CLCN5 mutace)
Moč - abnormální barva
Alkaptonurie (černá)
Indikanurie (modrá)
Myoglobinurie (červená)
Porfyrie (červená)
Moč - abnormální zápach
Deficit dimetylglycindehydrogenázy (ryba)
3-metylkrotonylglycinurie
Glutarová acidurie typu II (zpocené nohy)
Izovalerová acidurie (zpocené nohy)
MSUD (javorový sirup)
Fenylketonurie (myšina)
Trimetylaminurie (ryba)
Tyrosinémie typu I (vařené zelí)

Neurologie

Oftalmologie

Viz také Třešňová skvrna, Oftalmoplegie, Retinitis pigmentosa
Katarakta
Zjistitelná při narození (vrozená):
Cockaynův syndrom
Loweho syndrom (mutace OCRL1, X-vázaný)
Poruchy peroxisomální biogeneze (Zellwegerův syndrom a varianty)
Deficit fosfoglycerátdehydrogenázy
Rhizomelická chondrodysplasia punctata
Deficit sorbitoldehydrogenázy
Zjistitelná v novorozeneckém období (první měsíc života):
Galaktosémie
Mírný maternální deficit galaktokinázy
Periferní deficit epimerázy (homozygoti a heterozygoti)
Zjistitelná v kojeneckém věku (do 1 roku věku):
Deficit α-manosidázy
Hromadění galaktitolu nebo sorbitolu neznámého původu
Deficit galaktokinázy
Hypoglykémie (různého původu)
Deficit P5C syntázy
Poruchy respiračního řetězce
Sialidóza
Zjistitelná v dětství (věk 1−15 let):
Diabetes mellitus
Dominantní katarakta s vysokou hladinou feritinu v séru
Hypoparathyreóza
Intolerance bílkovin s lysinurií
Mevalonová acidurie
Poruchy se střádáním neutrálních lipidů (neznámého původu)
Pseudohypoparathyreóza
Sjögren-Larssonův syndrom
Wilsonova choroba
Zjistitelná v dospělosti (> 15 let):
Heterozygoti pro Loweho syndrom
Cerebrotendinosní xanthomatóza
Fabryho choroba
Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy
Heterozygoti pro deficit GALT a galaktokinázy
Homocystinurie
Malabsorpce laktózy
Deficit mevalonátkinázy
Mitochondriální cytopatie
Deficit ornithinaminotransferázy
Mutace PEX7
Refsumova choroba
Steinertova dystrofie (katarakta může být úvodním symptomem)
Tangierská choroba
Korneální opacity (zákaly rohovky)
Viditelné v kojeneckém věku (od 3 do 12 měsíců):
Tyrosinémie typu II (úvodní symptom)
Cystinóza (úvodní symptom)
MPS I (Hurlerové, Scheieova choroba)
I-cell disease (mukolipidóza typu II)
MPS VI (Maroteaux-Lamyho choroba)
Deficit steroidsulfatázy
Viditelné v batolecím a časném dětském věku (od 1 do 5 let):
Mukolipidóza typu IV (úvodní symptom)
α-manosidóza (pozdní forma)
Deficit lecitincholesterolacyltransferázy
MPS IV (Morquiho choroba)
Pyroglutamová acidurie (úvodní symptom)
Tangierská choroba
Viditelné v pozdním dětství,adolescenci a dospělosti:
Fabryho choroba (X-vázaná)
Galaktosialidóza (juvenilní forma)
Wilsonova choroba (zelený Kaiser-Fleischerův prstenec)
Ectopia lentis (dislokace čočky)
Klasická homocystinurie (dislokace dolů)
Deficit sulfitoxidázy
Marfanův syndrom (dislokace nahoru)
Marchesaniho syndrom
Keratitis, korneální opacity
Tyrosinémie typu II
Fabryho choroba (X-vázaná)
Mikrokornea
Ehlers-Danlosův syndrom

Osteologie

Osteopenie
Cerebrotendinosní xanthomatóza
CDG
Glykogenóza typu I
Homocystinurie
I-cell disease (mukolipidóza typu II)
Infantilní Refsumova choroba
Intolerance bílkovin s lysinurií
Všechny organické acidurie (chronické formy)
Epifyzální tečkovité kalcifikace
Deficit β-glukuronidázy
Rhizomelická chondrodysplasia punctata
Conradi-Hünermannův syndrom
Familiární rezistence vůči thyroidnímu hormonu
Peroxisomální poruchy (Zellwegerův syndrom a varianty)
Spondyloenchondromatóza
Warfarinová embryopatie
Exostózy
Poruchy O-glykosyace (mutace EXT1, EXT2)

Pneumologie

Ataky hyperventilace
Hyperventilace s alkalózou
Hyperamonémie
Joubertův syndrom
Leighův syndrom (idiopatický nebo při různých DMP)
Metabolická acidóza
Rettův syndrom (pouze dívky)
Pneumopatie (intersticiální)
Gaucherova choroba
Intolerance bílkovin s lysinurií
Niemann-Pickova choroba typu A/B
Stridor
Deficit biotinidázy
Hypokalcémie
Hypomagnezémie
MADD (riboflavin-responzivní)
Pelizaeus-Merzbacherův syndrom
Plicní hypertenze
Glykogenóza typu I
Neketotická hyperglycinémie

Psychiatrie


Revmatologie

Artritida, kloubní kontraktury, kostní nekrózy
Alkaptonurie
Familiární dna
Farberova choroba
Gaucherova choroba typu I
Homocystinurie
I-cell disease
Mukolipidóza typu III
Lesch-Nyhanův syndrom
Mevalonová acidurie (rekurentní ataky artralgie)
MPS typu IS
Zvýšená aktivita PRPP syntetázy
Deficit HPRT
Mutace v genu pro uromodulin (familiární hyperurikemická nefropatie)

Kostní krize

S kostními změnami (křivice):
Poruchy metabolismu kalciferolu
Dědičná hypofosfatemická křivice
S atakami hemolýzy a bolestmi břicha:
Porfyrie
Sickle cell anemie
Tyrosinémie typu I
S progresivními neurologickými symptomy:
Gaucherova choroba typu III
Krabbeho choroba
Metachromatická leukodystrofie
Zdánlivě izolované (úvodní symptom):
Fabryho choroba
Gaucherova choroba typu I

Stomatologie

Glossitis, stomatitis
Deficit cblF
Malabsorpce folátu
Deficit vnitřního faktoru
Deficit transkobalaminu II
Makroglosie
Beckwith-Wiedemannův syndrom
Dědičné svalové dystrofie (DMC1C)
Deficit komplexu IV
Pompeho choroba
Hypodontie
Leukoencefalopatie s ataxií

Vaskulární symptomy

Raynaudův syndrom
Fabryho choroba
Tromboembolické příhody, stroke-like ataky
CDG
Ehlers-Danlosův syndrom typu IV
Fabryho choroba
Homocystinurie (všechny typy)
Menkesova choroba
Organické acidurie (metylmalonová, propionová...)
Poruchy respiračního řetězce (MELAS a jiné...)
Poruchy cyklu močoviny (deficit OTC)

Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster