Detail hesla - Deficit růstového hormonu v dětství

Deficit růstového hormonu v dětství



Slovníková definice
Stav při kterém vázne nebo chybí adekvátní tvorba biologicky účinného GH v somatotropních buňkách hypofýzy. Porucha může být vrozená nebo získaná, trvalá nebo přechodná. Relatívní deficit GH provází poruchu příjmu a zpracování signálu v cílových buňkách a také narušení interhormonální souhry ve vývojových etapách rostoucího organismu.


Plná definice
Epidemiologie

GHD se vyskytuje podle mezinárodních statististik v poměru 1: 4 000–10 000 jedinců věkové kategorie 0–18 let.

Klinická symptomatologie

Společným projevem všech typů somatotropní deficience v dětství je zaostávání v růstu. Růstová rychlost se zpomaluje buď již v prvých letech života, nebo kdykoliv později jako reakce na vyvolávající příčinu. Vzácné genově podmíněné deficity na sebe upozorní kraniofaciální dysmorfií, poruchy hypofýzy bývají provázené hypoglykemiemi.

Dívky s Turnerovým syndromem mohou mít lymfedémy a typické rysy (pterygium colli, nízká vlasová hranice, cubiti valgi ) patrné hned po narození, pro děti se syndromem Prader-Williho je typická těžká centrální hypotonie v prvých měsících po narození a později nazvladatelná bulimie s disproporcionálním psychomotorickým a somatickým vývojem. Idiopatické GHD mívají akromikrii, mírnou truncikální obezitu a segmentární dyspropocionalitu (typ cherubínek).

Etiopatogeneze GHD
Vrozené poruchy morfogeneze a hormonogeneze hypofýzy způsobené genovými mutacemi se postupně klasifikují, dnes jsou známé poruchy řady transkripčních faktorů (HESX1, LXH3, LXH4, PROP 1 a dalších), dále jsou popsány izolované případy chybění genu pro receptor somatoliberinu (GHRH-R) a mutace genů pro GH. V této oblasti lze v budoucnu očekávat další zpřesnění. V praxi zatím stále přetrvává pojem idiopatická GHD, někdy dávaná do souvislosti s porodem koncem pánevním nebo forcepsem, čímž se připouští mechanismus porodního traumatu. Ten jako příčina jistě existuje a může zahrnovat i tkáňovou hypoxii při porušené perfuzi. Kdykoliv později může GHD vzniknout po mozkovém traumatu, infekci, při tumoru CNS v oblasti střední čáry a v důsledku příslušné léčby (neurochirurgická operace, stereotaktická radioterapie), při granulomatózách, uznávána je i autoimunitní etiologie. Diagnostika a diferenciální diagnostika: Vyloučíme jiné možné příčiny zpomaleného růstu (např. poruchy výživy, malabsorpci, závažná orgánová onemocnění, vliv kortikoterapie, dlouhodobé psychotrauma). Zhodnotíme biologický věk dítěte, jeho aktuální pozici v růstovém grafu ve vztahu k predikované finální výšce a familiární růstové dispozici, posoudíme okolnosti, které by mohly s retardací růstu souviset. Laboratorně testujeme nativní hladinu IGF-I a IGF BP3 (inzulinu podobný růstový faktor I a binding protein 3 – jedna z jeho vazebných transportních bílkovin), kortizol, tyroidální a gonadální osu, případně jiné hormonální hladiny. Pro diagnózu GHD je rozhodující provokovaná sekrece růstového hormonu. Deficit je prokázán tehdy, je-li maximální hladina GH nižší než 20 mIU/l (10 μg/l) ve dvou stimulačních testech. Když hladina vystoupá nad polovinu, tj. 10 mIU/l (5 μg/l), klasifikujeme deficit GH jako parciální. Ke stimulaci používáme šetrný clonidin, jako druhý test inzulin, případně pyridostigmin, glukagon, arginin a jiné, podle zkušeností pracoviště. V raném pubertálním období (dívky po 9., chlapci po 10. roce věku) podáváme po tři dny před testem estradiol 2 mg per os denně oběma pohlavím jako přípravu (priming), abychom eliminovali falešně nižší hodnoty GH v tomto vývojovém období. Je-li deficit prokázán, zajistíme NMR vyšetření hypotalamo-hypofyzární oblasti, eventuálně konzilium neurologické a oftalmologické, abychom vyloučili možný nádorový proces.

Terapie

Léčba rhGH (rekombinantním humánním GH) se zahajuje po stanovení diagnózy, dávkujeme v rozmezí 0,025–0,035 mg/kg/den, 6–7x týdně, aplikace subkutánně večer před spaním. Léčebná dávka se přizpůsobuje nárůstu hmotnosti a růstové rychlosti v rámci pravidelných tří měsíčních kontrol, významně ji může ovlivnit 1x za rok kontrolovaná hladina IGF-I, která by neměla přesáhnout věkovou normu. Léčba se ukončuje při výrazném snížení růstové rychlosti, obvykle pod +2 cm/rok a dosažení kostního věku 15 let u dívek a 17 let u chlapců. Po několikatýdenní pauze se pacient znovu testuje za přísnějších kritérií. Pokud maximální vzestup hladiny GH nepřesáhne 6 mIU/l (3 μg/l), je prokázána perzistující těžká forma deficitu GH a léčba pokračuje v redukovaném dávkování. Pacienti po zásahu v hypotalamo-hypofyzární oblasti nebo s prokázaným genovým defektem tvorby GH se znovu netestují a přecházejí automaticky do centra léčby GHD pro dospělé.

Kontraindikací léčby GH – platí obecně – je aktivní nádorový proces v organismu, diabetes mellitus inzulindependentní s retinopatií, život ohrožující stav vyžadující intenzivní péči. Děti s mozkovými nádory se posuzují individuálně, velké statistiky vylučují vyšší výskyt rekurence po léčbě GH, zejména u kraniofaryngeomů je ale třeba určité opatrnosti v dávkování.

Nežádoucí účinky léčby GH: Zhoršení glukózové tolerance, aktivace pigmentových naevů kůže, skolióza, epifyzeolýza hlavice femuru. Intrakraniální hypertenze v prvních týdnech léčby s klinickými projevy bolestí hlavy, nauzeou, zvracením a poruchami vizu – tyto příznaky se mohou objevit při vysoké dávce GH, a tím pádem nadměrně vystupňované růstové rychlosti. Při respektování doporučených postupů se jich obávat nemusíme.

Sumárně můžeme GHD charakterizovat jako kombinaci abnormalit – auxologických, genetických, metabolických, zobrazovacích a klinických, které se mohou různě kombinovat, být různě vyjádřené, individuálně reagovat na léčbu. Substituce růstovým hormonem je pro GH deficitního jedince blahodárná ve více aspektech, nejde tedy jen o navýšení růstové rychlosti a dosažení vytoužené cílové výšky. Zlepšuje se kvalita kostní tkáně, svalový výkon, GH zasahuje příznivě do metabolismu cukrů, tuků i bílkovin, může zlepšit i výkon imunitního systému a odolnost vůči infektům. Souběžně s růstem se zvyšuje i sebevědomí a výkonnost dítěte.

Další indikace pro léčbu GH v pediatrii aktuálně platné v ČR jsou:

Syndrom Praderův-Williho-Lebhartův (PWS)

Dívky s Turnerovým syndromem (TS)

Děti s chronickou renální insuficiencí a poruchou růstu (CRI )

Děti narozené SGA/IUGR s postnatálním růstovým selháním.

Syndrom Praderův-Williho-Lebhartův (PWS)

Geneticky podmíněné onemocnění s prevalencí 1 : 12 000–15 000 živě narozených dětí. Podstatou je hypotalamická dysfunkce. Zahrnuje oblast růstové a gonadální osy, tangována je i rovina receptorová, jde tedy o GHD v důsledku chybění stimulačních signálů. Klinicky dominuje porucha diencefalického centra sytosti, po druhých narozeninách tito jedinci trpí těžkou bulimií, obezitou, zpomalením růstu, různě vyjádřeným stupněm mentální retardace a konstantní svalovou hypotonií. Léčba GH je indikována, je-li cytogeneticky nebo molekulárněgeneticky onemocnění prokázáno (abnormalita v oblasti 15q11-13). Zahajujeme ji po potvrzení diagnózy; přínosem je urychlení růstu, s výhodou i akrálních partií končetin, zvýšení svalové hmoty a výkonu, zlepšení respiračních funkcí, spánkových poruch a částečně i vzorců chování.

Při kontrolách se zaměřujeme na dodržování životosprávy, kvalitu spánku, metabolické ukazatele. Dávkování je podobné jako u GHD, s uzávěrem epifyzárních štěrbin léčba končí.

Dívky s Turnerovým syndromem (TS)

Onemocnění charakterizuje různý stupeň gonadální dysgeneze, v populaci se vyskytuje relativně často, až v poměru 1 : 2 500 živě narozených dívek. Pacientky jsou schopné růstový hormon tvořit, ale odpověď na signál je v dlouhých kostech snížená, nejspíše díky chybění jedné kopie SHOX genu. Ztrácejí asi 20 cm tělesné výšky oproti normální populaci, takže jejich definitivní výška se pohybuje v rozmezí 135–158 cm, v průměru 146 cm, což je jeden z jejich celoživotních handicapů. Diagnóza TS je potvrzena cytogeneticky karyotypem 45 X nebo jeho variantami, případně nálezem strukturálních variant X chromozomu, důležité je vyloučení přítomnosti Y chromozomu či jeho části. Léčba GH byla dosud zahajována mezi 3.–4. rokem věku, pokud byla diagnóza známá. Nové poznatky apelují na časnější zahájení léčby, již okolo 2. narozenin, protože přináší zisk vyšší konečné výšky, možnost časnějšího zahájení minidávkované estrogenní substituce, podporuje růst a funkce CNS a zlepšuje anatomické poměry středouší. Testování provokované sekrece GH není nutné, dávkování je vyšší, v rozmezí 0,035–0,050 mg/kg/den. Léčbu ukončujeme při finálním zpomalení růstové rychlosti, podobně jako u deficitu.

Při záchytu TS je třeba vyloučit anomálie ledvin, zajistit ORL vyšetření s audiometrií a detailní kardiologické posouzení možné vrozené srdeční vady. Provádíme také oGTT současně s hladinami C peptidu a inzulinu – ukazatele inzulinové rezistence a tyroidální osu testujeme v rámci pravidelných kontrol v intervalu alespoň 1x ročně.

Sofistikovaná spolupráce s dětskými gynekology je nutná vzhledem k substituční léčbě a

perspektivní IVF intervenci, rovněž kardiologické sledování dlouhodobě a péče o kvalitu kostí je žádoucí.

Děti s chronickou renální insuficiencí a poruchou růstu (CRI)

Důvodů, proč se děti s CRI opožďují v růstu, je více – výživový deficit, porucha elektrolytového a vodního hospodaření, renální osteodystrofie, acidóza, anemie a oslabení osy GH-IGF-I, také léčba kortikoidy přispívá ke vzniku rezistence na endogenní GH. Léčba GH je indikována ve fázi konzervativní, dialyzační i posttransplantační, dávkování jako u TS, monitorování léčby vždy v úzké spolupráci s nefrology. Po transplantaci se doporučuje dodržet dvouroční interval bez podávání GH. Dojde-li k rejekci štěpu, léčba GH se ukončuje definitivně, jinak stejně jako u ostatních diagnóz.

Děti SGA/ IUGR s postnatálním selháním růstu

Pod pojmem SGA (small for gestational age) se rozumí novorozenci s délkou a/nebo hmotností nejméně minus 2 směrodatné odchylky (SDS) ve vztahu ke gestačnímu věku při chybění jiné zřejmé příčiny nízkých tělesných parametrů. Jde o diagnózu poporodní. SGA bývá často spojeno s intrauterinní růstovu retardací, IUGR (intrauterine growth retardation), kdy v důsledku energetického strádání dojde ke zpomalení růstové rychlosti plodu. To ozřejmí sonografické vyšetření velikosti plodu, jde o diagnózu prenatální, ta může ale být pouze přechodná.Výskyt SGA se uvádí v rozmezí 5–8 % všech živě narozených dětí. Většina těchto dětí postupně svůj handicap vyrovná, když se upraví energetický přísun. Zbývajících 10–15 % však zůstává pod normou a bez léčby dosahují malé definitivní výšky, asi o 20 cm menší, než je průměrná výška populace – ženy asi 150 cm a muži 162 cm. Příčin SGA je možná celá řada, problém může být v organismu matky, dítěte nebo ve spojovacím článku, placentě.

Proč růstový handicap některé děti SGA nevyrovnají? Jde u nich o diskrétní GHD, špatný sekreční profil GH během dne, částečnou neodpovídavost na GH signál, poruchu tvorby IGF- I a vazebných bílkovin. Pro léčbu GH je třeba splnit uvedená kritéria SGA: porodní hmotnost a/nebo porodní délka menší než –2 SDS pro daný gestační věk a pohlaví a současně aktuální tělesná výška pacienta nižší než –2,5 SDS pro daný věk a pohlaví. K rychlejší orientaci slouží tabulky, které jsou k dispozici na www.rustovyhormon.cz . Klíčovým momentem je preventivní prohlídka dítěte u PLDD ve 3 letech, která na indikaci upozorní. Tyto děti netestujeme. Zahájení léčby GH ve věku od 4 let, dávkování patří mezi nejvyšší, až 0,067 mg/kg/den, ukončujeme při uzavírání růstových štěrbin.

Léčbu růstovým hormonem indikují a provádějí zkušení pediatričtí endokrinologové na vybraných pracovištích vyššího typu, v indikačních omezeních ZP figuruje aktuálně 12 pracovišť v ČR pod značkou J5.

K dispozici máme 6 druhů léčiv, všechny přípravky obsahují rekombinantní růstový hormon. Liší se v koncentraci účinné látky, způsobu ředění a v technologii aplikace. V pediatrické praxi je vítaná možnost bezjehlové aplikace a nejnověji také možnost kontroly ze strany lékaře. I když obvykle je motivujícím faktorem růstová rychlost, někteří adolescenti každodenní aplikaci nedodrží, nebo je problém ve správném dávkování. Easypod forma podávání tuto eventualitu snadno odhalí, a tím máme k dispozici přesnou zpětovazebnou kontrolu.

Závěrem: Léčba růstovým hormonem je přesně indikovaná, řídí se jasnými požadavky, je mezinárodní databází monitorována. Dávkování šité na míru při kontrolách pacienta každé tři měsíce eliminuje možné nežádoucí účinky.

Perspektivními indikacemi se jeví syndrom Noonanové, mutace SHOX genů, chronická revmatoidní artritis a cystická fibróza u dětí s poruchou růstu.

B. Kalvachová

Převzato z
Stárka L., ed.
Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Božena Kalvachová CSc.


Literatura:
Jenšovský, J., Lebl, J., Christiansen, J. S. et al.: Růstový hormon. Praha: Galén, 2000.
Lebl, J. a kol.: Léčba růstovým hormonem u dětí v České republice: stav v roce 2004. DMEV Supplementum, 2/2004.
Kalvachová, B.: Nové indikace pro léčbu růstovým hormonem u dětí. In: Stárka, L. a kol.: Pokroky v endokrinologii. Praha: Maxdorf, 2007.
Ranke, M. B., Price, D. A., Reiter, E. O.: Growth Hormone Therapy in Pediatrics – 20 Years of KIGS. Basel: Karger, 2007.
Zapletalová, J., Lebl, J., Šnajderová, M. et al.: Turnerův syndrom. Praha: Galén, 2003.

Design and code by webmaster