Detail hesla - Hemochromatóza genetická

Hemochromatóza genetická



Slovníková definice
Autozomálně recesivní onemocnění, jehož podstatou je zvýšené a potřebám organismu neodpovídající vstřebávání železa v tenkém střevě. Důsledkem je ukládání přebytečného železa v orgánech a tkáních s jejich následným poškozením.

Plná definice

Epidemiologie

GH vznikla v Evropě v důsledku spontánní mutace před 60–70 generacemi, pravděpodobně u starých Keltů. V prevalenci GH existují významné geografické rozdíly. V Evropě je nejvyšší výskyt GH v Británii, Bretani a ve Skandinávii, jihovýchodním směrem GH ubývá. Mutaci C282Y v heterozygotní podobě (viz dále) má 8–10% obyvatel západní, severní a střední Evropy a v podobě homozygotní zde činí její prevalence asi 1 : 300–800, takže se jedná o jednu z nejčastějších geneticky přenášených chorob vůbec. Úplně jinou a dosud nejasnou dědičnost má tzv. africký typ (dříve nazývaný Bantu sideróza).

Symptomatologie

Klinický obraz plně rozvinuté hemochromatózy je velmi charakteristický: dominuje slabost a únava, jaterní léze, diabetes mellitus, pigmentace kůže, kardiomyopatie, artropatie a hypogonadotropický hypogonadismus (uvedeno sestupně podle četnosti příznaků). Časté jsou i bolesti břicha a úbytek hmotnosti. Intenzita potíží roste s věkem a zásobami železa; onemocnění se jen zřídka manifestuje před 40. rokem věku. Fyzikální nález u mladších nemocných je obvykle zcela normální. Později se objevují různě vyjádřené známky jako hepatomegalie, kožní pigmentace, pavoučkovité névy, splenomegalie, artropatie, ascites, arytmie, kardiální insuficience, hypotrichóza, atrofie varlat, gynekomastie a ikterus.

Mezi muži a ženami s GH existují dosti značné rozdíly v laboratorních nálezech i klinickém obraze. Ženy jsou do jisté míry chráněny před vysokou akumulací železa menstruací a ztrátami železa v průběhu těhotenství.

Jedním z typických nálezů u GH je diabetes mellitus. Ten lze prokázat u 53–80% manifestně nemocných. Obráceně platí, že prevalence GH u diabetiků činí asi 1,3%, takže GH není v běžné diabetické populaci významným etiologickým faktorem.

GH či alespoň akumulace železa se typicky sdružuje s některými dalšími chorobami:

Pozdní kožní porfyrie (porphyria cutanea tarda, PCT)

Železo inaktivuje uroporfyrinogen-dekarboxylázu, tj. enzym, jehož nedostatek vyvolává PCT. Zřejmě proto je u PCT – podobně jako u GH – účinná léčba opakovanými venepunkcemi, a to i v případech, kdy není v játrech přítomno nadměrné množství železa. Lze doporučit, aby všichni nemocní s PCT byli vyšetřeni na GH.

Chronická hepatitida C

Bylo zjištěno, že heterozygoti C282Y chronicky infikovaní HCV mají vyšší koncentraci feritinu, vyšší stupeň jaterní fibrózy a více než 7krát častější cirhózu než nemocní bez mutace HFE genu. U jiných nemocných lze prokázat akumulaci železa bez jasné příčiny. Vzhledem k tomu, že nemocní s vysokým obsahem jaterního železa špatně odpovídají na léčbu interferonem, doporučují někteří autoři v těchto případech před zahájením léčby interferonem dosáhnout deplece železa.

Alkoholová jaterní léze

U poškození jater alkoholem se často nachází zvýšená saturace transferinu a koncentrace feritinu i zvýšený obsah železa v játrech. Možnými příčinami je vysoký obsah železa v alkoholických nápojích, zvýšená absorpce železa ze střeva a heterozygotní stav pro GH.

Nonalkoholová steatohepatitida (NASH)

Homozygotní mutaci C282Y lze prokázat asi u 20% nemocných s NASH a u dalších nemocných je přítomna mírná akumulace železa bez mutace HFE genu. Na poškození jater železem u NASH se zřejmě podílí peroxidace lipidů.

Hepatocelulární karcinom

Nemocní s klinicky manifestní hemochromatózou jsou ohroženi hepatocelulárním karcinomem, který je zde asi 200krát vyšší než u kontrol. 27 – 45% nemocných s hemochromatózou také na hepatocelulární karcinom umírá.

Etiopatogeneze

Organismus dospělého člověka obsahuje za fyziologických okolností 3–4 g železa. Průměrné denní ztráty, které jsou přesně vyrovnávány regulovaným vstřebáváním železa z gastrointestinálního traktu, činí přibližně 1 mg u mužů a 1,5 mg u menstruujících žen. Přívod železa potravou představuje v průměru asi 10 mg denně. U GH je regulace vstřebávání železa podle stavu jeho zásob narušena a železo se bez ohledu na zvýšení jeho obsahu v organismu trvale nadměrně vstřebává, obvykle v množství přesahujícím 4 mg/24 hodin. Příčinou je vadná syntéza HFE proteinu, což je molekula kódovaná tzv. HFE genem na krátkém raménku 6. chromozomu. U zdravých osob se HFE protein váže s beta-2 mikroglobulinem a vzniklý heterodimer je transportován na povrch enterocytu střevních krypt, kde obsazuje receptor pro transferin. Afinita receptoru k transferinu následně klesá. U GH k transportu heterodimeru na povrch buňky a jeho vazbě na receptor nedochází, afinita receptoru je vysoká a výsledkem je zvýšená resorpce železa z gastrointestinálního traktu. Železo se zprvu ukládá v buňkách parenchymatózních orgánů, později také v retikuloendotelu. Akumulace železa v játrech vyvolává poruchu lysozomů, zvýšenou peroxidaci lipidů a aktivaci hvězdicovitých buněk s následnou tvorbou vaziva.

U 80–85% nemocných s klinicky diagnostikovanou GH lze nalézt mutaci 845G>A v tzv. HFE genu vedoucí k záměně cysteinu za tyrosin v 282. aminokyselině HFE proteinu (mutace Cys282Tyr, v jednopísmenném označení C282Y). Kromě této majoritní mutace byly popsány i další mutace, z nichž je nejčastější mutace 187C>G vedoucí ke genotypu His63Asp (H63D), který je nacházen asi u 40% nemocných s GH, kteří nemají mutaci Cys282Tyr. Ještě méně častá je mutace 193A>T, která má za následek genotyp S65C. 5 – 7% nemocných s fenotypem GH jsou heterozygoty Cys282Tyr. Zajímavou skupinu představují složení heterozygoti pro mutaci Cys282Tyr a His63Asp, kteří tvoří asi 1% populace a část z nich splňuje klinická kritéria pro GH.

Naopak asi 5% nemocných s fenotypem GH nemá žádnou známou genetickou poruchu. Penetrace genu není vysoká, téměř u 50% homozygotů C282Y nedochází k progresivní akumulaci železa a nesplňují tedy klinická kritéria hemochromatózy, přestože u nich lze prokázat zvýšenou saturaci transferinu.

Diagnostika

Diagnózu GH lze u plně rozvinuté choroby stanovit s vysokou pravděpodobností již z klinického nálezu. V presymptomatickém období jsme odkázáni na laboratorní vyšetření. Nejvhodnější screeningovou metodou je vyšetření saturace transferinu . Sérová koncentrace feritinu je u pokročilých případů obvykle vyšší než 1000 ng/ml, někdy je však jen mírně zvýšena. Zatímco normální koncentrace feritinu u jedince nad 40 let věku silně mluví proti diagnóze GH, obrácený vztah neplatí: feritin jako protein akutní fáze může být nespecificky zvýšen u těžkých zánětů a malignit. Za velmi spolehlivé vyšetření se považuje stanovení koncentrace železa v jaterní sušině, zejména pak vyjádřené jako tzv. index jaterního železa (viz výše). Vyšetření se však neprovádí u jaterní cirhózy jakékoliv etiologie, kde je často přítomna akumulace železa, aniž by se jednalo o GH. GH má charakteristický histologický nález s akumulací železa v zóně 1 (periportálně) i v hepatocytech.

Typický laboratorní nález zahrnuje vysokou saturaci transferinu (více než 60% u mužů a 50% u žen), vysokou koncentraci sérového feritinu a zvýšený obsah železa v jaterní sušině (norma činí méně než 35 μmol/g suché hmotnosti). Z posledně jmenované hodnoty lze vypočítat tzv. index jaterního železa (obsah železa v jaterní sušině dělený věkem), který je úměrný celkovému obsahu železa v organismu. Pro GH jsou typické hodnoty vyšší než 1,9. Dnes by měla být u každého nemocného s podezřením na GH stanovena přítomnost mutací C282Y a H63D genu HFE. Samotný nález mutací HFE genu bez průkazu akumulace železa pro diagnózu GH však nestačí.

Jaterní biopsie je potřebná zejména u homozygotů se známkami jaterního poškození nebo s velmi vysokým feritinem (nad 1000 ng/ml), u nemocných starších 40 let a v přítomnosti dalších rizikových faktorů pro jaterní onemocnění. Řezy z jaterní biopsie je nutno obarvit pruskou modří na průkaz železa, ale přímé biochemické stanovení koncentrace železa ve vzorku je přesnější a mělo by se u podezření na GH standardně provádět.

Diferenciální diagnóza

Klasickou GH, jejíž podstatou je mutace HFE genu, je nutno odlišit od vzácných případů tzv. non-HFE hemochromatózy, podmíněné mutacemi dalších genů pro proteiny účastnící se metabolismu železa. Prakticky mnohem častější jsou však stavy spojené se zvýšenou koncentrací feritinu jako jsou záněty, tumory, poškození jater alkoholem a četné příčiny sekundární hemosiderózy .

Terapie

Základem léčby GH jsou krevní odběry. Léčbu je nutno zahájit co nejdříve, neboť jen tak lze předejít orgánovému poškození a zlepšit prognózu nemocných. Zpočátku se odebírá 500 ml krve 1–2krát týdně. V 500 ml krve je obsaženo asi 250 mg železa. Úvodní intenzivní léčba se ukončuje po dosažení deplece železa, což odpovídá sérové koncentraci feritinu pod 50 ng/ml. Udržovací léčba se provádí v závislosti na koncentraci feritinu; obvykle je dostatečná jedna flebotomie každé tři měsíce. Léčba desferrioxaminem se provádí jen zcela výjimečně tam, kde nemocný netoleruje krevní odběry (hemolytické anémie, dyserytropoetické syndromy), neboť lék je málo účinný a velmi nákladný. Podobně výjimečnou by měla být léčba pomocí erytrocytaferézy, která má opodstatnění pouze u nemocných neschopných dostatečné syntézy plazmatických bílkovin odebíraných při flebotomii.

Dárcovství krve odebrané nemocným s GH je většinou odmítáno.

Prokáže-li se u nemocného s pozdní kožní porfyrií mutace HFE genu, je v léčbě třeba dát přednost venepunkcím před podáváním chlorochinu.

Průběh

U neléčené GH jsou hlavní příčinou smrti dekompenzace jaterní cirhózy, hepatocelulární karcinom, diabetes mellitus a kardiomyopatie. Nemocné s jaterní cirhózou je nutné dispenzarizovat a pravidelně vyšetřovat se zaměřením na včasnou detekci hepatocelulárního karcinomu (jaterní sonografie a stanovení alfa-fetoproteinu po 6 měsících). Při včasném zahájení léčby je prognóza nemocných výborná. Prognóza tedy závisí na včasnosti diagnózy následované adekvátní léčbou.

Screening GH

Nejvhodnější screeningovou metodou je stanovení saturace transferinu. U zjištěných homozygotů je kromě přímých pokrevních příbuzných vhodné vyšetřit také manžela(ku); tak lze dosáhnout snížení nákladů, neboť v případě, že partner není ani heterozygotním nosičem genové mutace, odpadá nutnost vyšetřování dětí. Vyšetření potomků stačí provést kolem 20. roku věku, klinicky významná akumulace železa dříve prakticky nehrozí. Populační genetický screening se dosud v žádné zemi neprosadil.

Shrnutí
Genetická (hereditární) hemochromatóza je časté a v případě včasné diagnózy dobře léčitelné onemocnění, při němž v důsledku nadměrného vstřebávání železa dochází po dlouhém asymptomatickém průběhu k závažnému postižení jater a dalších orgánů.

Autor: Prof. MUDr Jiří Horák CSc.


Literatura:
1.Cimburova M, Putova I, Provaznikova H, Horak J: Hereditary hemochromatosis: detection of C282Y and H63D mutations in HFE gene by means of guthrie cards in population of Czech Republic. Genet. Epidemiol. 23, 2002, č. 3, s. 260–263

2.Feder JN et al.: A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet, 13, 1996, 399–408

3.Lucotte G, Dieterlen F: A European allele map of the C282Y mutation of hemochromatosis: Celtic versus Viking origin of the mutation? Blood Cells Mol Dis, 31, 2003, č. 2, s. 262–267

4.Pietrangelo A.: Hereditary hemochromatosis. A new look at an old disease. New Engl. J. Med. 350, 2004, č. 23, s. 2383–2397

Design and code by webmaster