Detail hesla - Akné vulgaris - hormonální ovlivnění

Akné vulgaris - hormonální ovlivnění



Slovníková definice
Chronické zánětlivé postižení mazových žláz a sebaceózních folikulů. Patogeneze vzniku akné je multifaktoriální povahy. Variabilita klinických forem akné a rozdílné terapeutické odpovědi ukazují na individuálně odlišný podíl jednotlivých patogenetických faktorů

Plná definice
Nezbytná je androgenní stimulace pilosebaceózní jednotky, androgeny zvyšují produkci mazových žlázek a podporují folikulární keratózu. Důkazem role androgenů v patogenezi vzniku akné je úspěšnost antiandrogenní léčby acne vulgaris (cyproteronacetát). Zastoupení žen s akné, které mají zvýšené hladiny alespoň jednoho z androgenů, se pohybuje mezi 50 a 81 % (7, 2).
Na druhou stranu korelace mezi stupněm klinické manifestace akné a hladinami androgenů nebyla prokázána, tzn. že ženy s těžším stupněm akné nemají vyšší riziko androgenní nadprodukce (2). Kožní projevy hyperandrogenismu jsou tedy závislé na individuální citlivosti pilosebaceózní jednotky kůže k působení androgenů.
V každém případě je acne vulgaris, jak je uvedeno výše, častým příznakem zvýšených hladin androgenů u žen.

Diferenciální diagnostika hyperandrogenémie

Hyperandrogenní syndrom (HAS)
HAS (syndrom polycystických vaječníků – PCOS) je nejčastější endokrinopatií žen ve fertilním věku a současně nejčastější příčinou zvýšených hladin androgenů u žen s acne vulgaris. Základním diagnostickým kritériem HAS je elevace alespoň jednoho z androgenů (testosteron, androstendion, dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteron sulfát), snížené hladiny vazebného proteinu pro pohlavní steroidy SHBG (nadbytek volných androgenů) a přítomnost některého z klinických příznaků – nepravidelného menstruačního cyklu charakteru oligo až amenorey, anouvulace, kožních androgenních obtíží (akné, hirzutismus).

Ovariální a nadledvinné tumory produkující androgeny
Vyloučení hormonálně aktivních tumorů je důležitou částí diferenciálnědiagnostického algoritmu. Jedná se však o onemocnění velmi vzácná – nejčastějším androgen-secernujícím nádorem v ovariích je arrhenoblastom, který tvoří méně než 0,5 % ze všech solidních ovariálních tumorů. Rovněž adenom či karcinom nadledviny je velmi vzácnou příčinou hyperandrogenémie. Podezření na tumor vyvolává především rychlá manifestace a progrese klinických příznaků. Léčba je chirurgická.

Neklasická forma kortikální adrenální hyperplázie (NCAH)
Snížená aktivita enzymu 21–hydroxylázy u žen s NCAH vede k hromadění 21–OH prekurzorů kortizolu s androgenní aktivitou, především 17–hydroxyprogesteronu. Symptomatologie NCAH je velmi podobná příznakům HAS, prevalence je však velmi nízká. Ke stanovení diagnózy NCAH se využívá stanovení bazální hladiny 17–hydroxyprogesteronu nebo zkráceného ACTH-testu.
Ke zhoršení nebo manifestaci kožních androgenních příznaků může vést i podávání přípravků s androgenním účinkem (anabolik, monoterapie gestageny), jinou příčinou klinických symptomů hyperandrogenémie může být Cushingova nemoc.

Hormonální léčba akné

Antiandrogeny
Hlavním mechanismem učinku antiandrogenů je kompetitivní inhibice biologického působení androgenů v jejich cílových tkáních blokem androgenního receptoru. Na základě chemické struktury rozlišujeme steroidní (cyproteronacetát, spironolakton) a nesteroidní (flutamid) sloučeniny. Steroidní antiandrogeny mají vyjádřeny i další účinky steroidních hormonů. Další skupinu antiandrogenů tvoří inhibitory enzymu 5a-reduktázy, který konvertuje v cílových tkáních testosteron na biologicky nejúčinnější androgen dihydrotestosteron (finasterid).
Nejčastěji užívaným antiandrogenem v léčbě kožních androgenních příznaků je cyproteronacetát (CPA). CPA je derivátem 17a-hydroxyprogesteronu, má antiandrogenní, gestagenní a slabé glukokortikoidní účinky. Jeho antigonadotropní aktivita vede ke snížení ovariální androgenní produkce.
CPA je v ČR kromě vlastní účinné látky (Androcur 10, 50 mg) dostupný i v kombinaci s ethinylestradiolem (EE) ve formě přípravku kombinované antikoncepce (Diane 35, 2 mg CPA + 35 mg EE) nebo s estradiolvalerátem ve formě hormonální substituční terapie (Climen, 1 mg CPA + 2 mg estradiolvalerátu).
Vzhledem k nízké dávce CPA je jeho vlastní antiandrogenní efekt v přípravku kombinované hormonální antikoncepce (COC – combined oral contraceptives) malý. Hlavní mechanismy účinku jsou tak obdobné jako u jiných hormonálních kontraceptiv: stimulace syntézy SHBG estrogenní složkou a tím snížení dostupnosti volných androgenů a antigonadotropní efekt, který vede ke snížení produkce androgenů v ovariích i nadledvinách (viz dále).

V poslední době se připouští vyšší riziko tromboembolické nemoci u uživatelek přípravku COC s CPA (11, 18), proto by jeho preskripce měla být omezena pouze na ženy s vyjádřenými kožními androgenními příznaky. K dosažení výraznějšího antiandrogenního účinku je možné využít samotného cyproteronacetátu (Androcur). Velmi výhodná je jeho kombinace s přípravky COC. CPA se přidává prvních 10 dní aplikace COC v dávkách 20–50 mg. Při nemožnosti užívání přípravků COC lze CPA podávat v monoterapii. Vzhledem k delšímu biologickému poločasu se podává 5.–14. den cyklu rovněž v dávkách 20–50 mg.

Další steroidní látkou schopnou blokovat androgenní receptor je spironolakton, antagonista aldosteronu (12). Kromě antimineralokortikoidního a antiandrogenního účinku, který je ve srovnání s CPA výrazně nižší, má i antiestrogenní a slabě gestagenní efekt. O vlivu spironolaktonu na hladiny androgenů panovaly kontroverzní názory, v poslední době významně převažuje názor, že spironolakton nemá na hladiny celkových ani volných androgenů vliv, mechanismus účinku je periferní (13). Předepisován bývá ženám s kontraindikacemi nebo nesnášenlivostí přípravků COC, event. CPA. Dávkování se pohybuje mezi 50 až 200 mg za den. Během léčby je nutné sledování krevního tlaku, hladin iontů (kalium-šetřící diuretikum).

Nesteroidní antiandrogen flutamid je v ČR preskripčně omezen na oblast urologie (léčba karcinomu prostaty). Důvodem je vysoká cena a hepatotoxicita přípravku, která však provází vyšší dávky, než jaké lze využít v léčbě kožních androgenních obtíží (250–500 mg denně).

Stejné preskripční omezení v ČR platí i pro inhibitor enzymu 5a-reduktázy finasterid. Tento azasteroid nemá žádnou afinitu k androgennímu receptoru, neovlivňuje hladiny celkových ani volných androgenů. Během léčby nebyly popisovány žádné nežádoucí účinky. Relativní účinnost finasteridu na hirzutismus je srovnatelná s flutamidem i spironolaktonem (13).

Kombinovaná hormonální antikoncepce
Jak bylo zmíněno v úvodu, u většiny žen s akné nalézáme při laboratorním vyšetření zvýšené hladiny alespoň jednoho z androgenů. Základní léčebnou modalitou hyperandrogenního syndromu, tedy daleko nejčastější příčiny hyperandrogenémie, jsou přípravky COC.

COC je tvořena dvěma složkami, estrogenem a gestagenem. Estrogenní komponentou je v současnosti ve všech přípravcích ethinylestradiol v denních dávkách od 15 do 50 mg, gestagenů je dostupná celá řada. Kromě dávky ethinylestradiolu jsou tedy nositeli specifických vlastností převážně gestageny. Jejich naprostá většina patří mezi deriváty 19-nortestosteronu, proto vykazují určitý stupeň reziduální androgenní aktivity. Při posuzování androgenního potenciálu COC jsou za přípravky s příznivějším farmakologickým profilem považována kontraceptiva s gestageny 3. generace (desogestrel, gestoden, norgestimát) a nejnovějšími gestageny (dienogest, drospirenon), tzv. nízko androgenní přípravky COC.

Přípravky COC zasahují do metabolismu androgenů několika mechanismy:
  • Estrogenní složka stimuluje syntézu SHBG, který váže cirkulující (volné) androgeny a snižuje tak jejich hladiny a biologickou dostupnost v periferních tkáních.
  • Antigonadotropní efekt COC vede ke snížení produkce androgenů v ovariích i nadledvinách.
  • COC kompetitivně inhibuje aktivitu enzymu 5a-reduktázy, který konvertuje testosteron v biologicky účinnější dihydrotestosteron.

Příznivou úlohu v metabolismu androgenů má vazebný protein pro pohlavní hormony SHBG (sex hormone binding protein). SHBG váže cirkulující volné androgeny, které se tak stávají biologicky neúčinnými v periferních tkáních. Estrogeny syntézu SHBG v játrech zvyšují. Působení přípravků COC na hladiny SHBG je zásadně ovlivněno androgenním potenciálem gestagenní složky. Gestageny s vyšším androgenním potenciálem mají i vyšší afinitu k SHBG, která způsobuje vytěsnění navázaného testosteronu z vazby na tento protein (viz graf 1). Ten se tak stává biologicky aktivním v periferní (kožní) tkáni.


Antigonadotropní efekt přípravků hormonální antikoncepce vede k inhibici steroidogeneze v ovariích a pravděpodobně i nadledvinách. Tato schopnost snižovat hladiny celkových androgenů se mezi jednotlivými nízce androgenními přípravky významně neliší.

Přípravky hormonální antikoncepce mají současně schopnost kompetitivní inhibice periferního enzymu 5a-reduktázy, který konvertuje testosteron na biologicky aktivnější dihydrotestosteron.
Z grafu č. 2 je patrná nejvíce vyjádřená schopnost inhibice 5a-reduktázy jejím 4–azasteroidním blokátorem finasteridem, který se využívá v léčbě karcinomu prostaty. Zajímavý je příznivější profil levonorgestrelu (gestagenu s vyšším androgenním potenciálem) než gestodenu a 3-ketodesogestrelu, tedy nízce androgenních gestagenů.
Míra androgenního potenciálu gestagenů v hormonálních kontraceptivech závisí kromě schopnosti blokovat 5a-reduktázu a afinitě k SHBG i na vlastní afinitě gestagenu k androgennímu receptoru (graf 3) a schopnosti indukce jeho aktivity.

Zhodnocením popsaných faktorů ovlivňujících androgenicitu COC, tedy vlivu na SHBG, afinitě k androgennímu receptoru, schopnosti inhibovat 5a-reduktázu, vycházejí jako přípravky s nejpříznivějším profilem kontraceptiva obsahující dienogest, norgestimát a cyproteronacetát. Minimální reziduální androgenní aktivitu má nový gestagen drospirenon, derivát 17a-spirolaktonu. Dienogest a drospirenon navíc vykazují i antiandrogenní účinky, které z pokusů in vitro odpovídají 40%, resp. 35% účinku cyproteronacetátu.
Tyto teoretické předpoklady jsou však podle výsledků klinických studií sledující vliv COC na plet’ potvrzovány jen částečně. Pozitivní vliv na akné byl zjištěn i u přípravků obsahujících gestageny s vyšším androgenním potenciálem (levonorgestrel, norethisteronacetát).

Mezi nejčastěji sledované i používané přípravky patří kombinace 35 mg ethinylestradiolu s cyproteronacetátem (viz podkapitola o antiandrogenech). Příznivé účinky na akné i zvýšené ochlupení byly prokázány v několika studiích. Dlouhodobá terapie (12–24 cyklů) vedla k ústupu akné až u 100 % pacientek (4, 3).
Na druhou stranu při srovnání účinku přípravku s CPA s kombifázickým kontraceptivem obsahujícím desogestrel, gestagen bez antiandrogenního účinku, na plet’ žen trpících akné, nebyl zaznamenán mezi oběma skupinami významný rozdíl. V obou skupinách došlo k výrazné redukci počtu i stupně kožních lézí (17). Srovnatelný účinek na akné a seboreu jako u přípravku s CPA byl prokázán i u kontraceptiva obsahujícího drospirenon (16).
Příznivé působení přípravku s 20 µg ethinylestradiolu a levonorgestrelem (LNG), který nepatří mezi nízce androgenní gestageny, na akné prokázala randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie z roku 2001. Po šestiměsíční terapii bylo ve skupině s LNG zaznamenáno snížení počtu kožních lézí (zánětlivých i nezánětlivých) o 40 % (ve skupině s placebem o 23 %) (14).

Palatsi popisuje signifikantní zlepšení kožních obtíží obdobné intenzity ve skupinách žen užívajících přípravek s nízko androgenním desogestrelem i levonorgestrelem (8).
Na druhou stranu Carlborg v randomizované dvojitě zaslepené studii 133 žen s akné prokázal dvojnásobnou účinnost přípravku s CPA oproti přípravku obsahujícího LNG (snížení stupně závažnosti akné o 70 %, resp. 35 %, po 24 týdnech léčby) (1).

Příznivý farmakologický profil norgestimátu byl v klinické praxi potvrzen dvěma randomizovanými dvojitě zaslepenými placebem kontrolovanými studiemi sledujícími vliv tricyklického přípravku s jeho obsahem na acne vulgaris. Obě práce byly v USA publikovány v roce 1997. Šestiměsíční léčba vedla ke snížení celkového počtu projevů o 56,6 %. Redukce celkového počtu morf ve skupině s placebem o 30 % dokumentuje omezenou výpovědní hodnotu nekontrolovaných observačních studií (9, 6). V ČR má tento přípravek v souhrnu o léčivém přípravku indikaci k léčbě středně závažných forem akné, stejně jako přípravek s CPA.
Vzhledem k prokázanému efektu estrogenů na syntézu SHBG (viz výše) byl předpokládán výraznější účinek na klinické i laboratorní známky hyperandrogenismu přípravků s vyšším obsahem ethinylestradiolu. Při porovnání přípravků s CPA, obsahujících různé dávky ethinylestradiolu (35 a 50 mg), však byly oba režimy stejně účinné (5). Přiznivý vliv přípravku s velmi nízkou dávkou 20 mg ethinylestradiolu na akné byl potvrzen v již zmíněné Thiboutotově placebem kontrolované studii publikované v roce 2001 (14). Lze tedy předpokládat, že ve vztahu vysokých hladin SHBG a hladin biologicky účinných androgenů neplatí zcela jednoduchý matematický model (čím vyšší SHBG tím nižší hladiny volných androgenů a výraznější klinický efekt).

Hypotézu, že excesivní několikanásobné zvýšení hladin SHBG nad horní hranici referenčního rozmezí již pravděpodobně nemá pro další snížení volného testosteronu význam, potvrdila i studie porovnávající efekt přípravků se stejným obsahem ethinylestradiolu (20 µg) s levonorgestrelem (LNG) a norethisteronacetátem (NES) na klinické i laboratorní známky hyperandrogenémie. Přestože oba přípravky obsahují gestageny s vyšším androgenním potenciálem, došlo v obou skupinách ke srovnatelnému snížení počtu kožních lézí i hladin volného testosteronu. Mechanismus působení byl však v obou skupinách odlišný. Přípravek s LNG vedl primárně ke snížení ovariální a adrenální androgenní produkce, tedy k redukci hladin celkových androgenů, zatímco u uživatelek přípravku s NES byla hladina celkového testosteronu po intervenci nezměněna. Ve skupině s NES ale byly zjištěny 2,2násobně vyšší hladiny SHBG oproti skupině s LNG (15).

Přestože byl zjištěn příznivý vliv na plet’ i u přípravků COC s 20 µg ethinylestradiolu a s gestageny s vyšším androgenním potenciálem (LNG, NES), měly by být při výběru vhodného přípravku pro ženy s akné zohledněny farmakologické a biochemické parametry. K dostatečné stimulaci SHBG by se denní dávka ethinylestradiolu měla pohybovat mezi 30 a 35 µg. Preferována by měla být gestagenní složka s minimální reziduální androgenní aktivitou. Přehled přípravků vhodných k léčbě HAS dostupných v ČR podává tabulka 1.

Tab. 1: Přípravky COC vhodné k léčba HAS registorvané v ČR
Název přípravku Gestagen Složení
Cilest norgestimát (NGM) 250 µg NGM/35 µg EE
Pramino norgestimát (NGM) 180, 215, 250 µg/35 µg EE
Diane 35 cyproteronacetát (CPA) 2 mg CPA/35 µg EE
Femoden gestoden (GSD) 75 µg GSD/30 µg EE
Jeanine dienogest (DNG) 2 mg DNG/30 µg EE
Marvelon desogestrel (DSG) 150 µg DSG/30 µg EE
Minulet gestoden (GSD) 75 µg GSD /30 µg EE
Regulon desogestrel (DSG) 150 µg DSG/30 µg EE
Yadine drospirenon (DRSP) 3mgDRSP/30µgEE

Jiné možnosti léčby

Další možností hormonální léčby jsou analoga gonadoliberinu (19), jejichž efekt na hladiny androgenů i kožní obtíže je způsoben supresí hypotalamo-hypofýzo-ovariální osy. Hladiny SHBG analoga gonadoliberinu neovlivňují. Vzhledem k nepříznivému vlivu na kostní denzitu je léčba analogy GnRH limitována nemožností dlouhodobé terapie.

Nehormonální léčebnou modalitou hyperandrogenního syndromu jsou senzitizátory inzulinových receptorů, z nichž je nejčastěji užívaný metformin. Teoretickým základem pro jeho využití byly studie prokazující častý výskyt hyperinzulinémie a periferní inzulinové rezistence u pacientek s HAS. Ke snížení produkce androgenů však dochází pouze u části žen a vliv metforminu na plet’ je individuální. Na základě současných znalostí nelze metformin k běžné léčbě HAS doporučit.

K úplnosti terapeutických možností je třeba zmínit i chirurgické řešení. Operační intervence je jasně indikována u hyperandrogenémie na podkladě hormonálně aktivních tumorů.
Laparoskopická elektrokauterizace vaječníků u většiny žen s HAS vede ke snížení produkce androgenů, vzhledem k operačnímu riziku však v současnosti bývá indikována pouze v případě anovulační sterility rezistentní na stimulaci ovulace.

Závěr

Acne vulgaris patří mezi časté klinické příznaky hyperandrogenního syndromu u žen. Vzhledem k multifaktoriální patogenezi a klinickým projevům HAS (kromě kožních obtíží i poruchy menstruačního cyklu) by terapeutický přístup měl být interdisciplinární (dermatolog, gynekolog-endokrinolog).

Přípravky hormonální antikoncepce jsou základní léčebnou modalitou HAS. Přestože byl prokázán příznivý vliv na plet’ i přípravků s vyšším androgenním potenciálem, lékem volby zůstávají kontraceptiva s nízko androgenními gestageny nebo cyproteronacetátem. Mezi přípravky s nejpříznivějším profilem ve vztahu k androgenům a androgennímu receptoru patří přípravky s norgestimátem, jehož klinický účinek byl prokázán v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích, z novějších kontraceptiva obsahující dienogest a drospirenon. Místo v léčbě kožních androgenních projevů těžšího stupně nebo při rezistenci na COC má její kombinace s vyššími dávkami cyproteronacetátu.

Příznivý vliv hormonálních přípravků na plet’ je popisován i u žen bez zvýšených hladin androgenů.



Graf 1 Průměrné změny koncentrace SHBG (%) během užívání přípravků COC s různými gestageny (Odlind V. et al.: Can changes in SHBG predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet.Gynecol.Scand., 2002, 81, s. 482–490.)
LNG = levonorgestrel, NGM = norgestimát, DSG = desogestrel,
GSD = gestoden, DNG = dienogest, DRSP = drospirenon



Graf 2 Inhibice 5a-reduktázy jednotlivými gestageny in vitro (Rabe T. et al.: Inhibition of skin 5 alpha-reductase by oral contraceptive progestins in vitro. Gynecol.Endocrinol., 2000, 14, s. 223–230.). LNG = levonorgestrel, NGM = norgestimát, 3–KDSG = 3ketodesogestrel (aktivní metabolit DSG), GSD = gestoden, DNG = dienogest, CPA = cyproteronacetát, Finasterid = blokátor 5a-reduktázy



Graf 3 Relativní vazebná afinita gestagenů k androgennímu receptoru (Phillips A. et al. Preclinical evaluation of norgestimate, a progestin with minimal androgenic activity. Am.J.Obstet.Gynecol., 1992, 167, 1191– –1196). prog. = progesteron, NGM = norgestimát, 17–DNGM = 17–deacetylnorgestimát (aktivní metabolit NGM), 3–KDSG = 3–ketodesogestrel, GSD = gestoden, LNG = levonorgestrel

Graf 4: Relativní antiandrogenní účinek (del Marmol V. et al.: The role of combined oral contraceptives in the management of acne and seborrhea. Eur. J. Contracept Reprod. Health Care, 2004, 9 (2), 107-24.)

CPA = cyproteronacetát, NGM = norgestimát, CMA = chlormadinonacetát


Michael Fanta, David Cibula
Převzato z
Kolektiv autorů. Dermatovenerologie, dětská dermatologie a korektivní dermatologie 2006/07. Trendy v medicíně. Triton: Praha 2006
www.tridistri.cz

Autor: Redakce


Literatura:
1. Carlborg, L.: Cyproterone acetate versus levonorgestrel combined with ethinyl estradiol in the treatment of acne. Acta Obstet.Gynecol.Scand., 1986, Suppl 134, s. 29–32.
2. Cibula, D., Hill, M., Vohradníková, O., Fanta, M., Kužel, D., Živný, J.: The role of androgens in determining acne severity in adult women. Br.J.Derm., 2000, 143, s. 399–404.
3. Falsetti, L., Galbignani, E.: Long-term treatment with the combination ethinylestradiol and cyproterone acetate in polycystic ovary syndrome. Contraception, 42, 1990, 6, s. 611–619.
4. Falsetti, L, Gambera, A., Tisi, G.: Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Hum.Reprod., 16, 2001, 16, 1, s. 36–42.
5. Fugere, P., Percival-Smith, R.K.L. et al.: Cyproterone acetate (ethinylestradiol) in the treatment of acne. A comparative dose-response study of the estrogen component. Contraception, 42, 1990, 2, s. 225–234.
6. Luck, A.W., Henderson, T.A. et al.: Effectiveness of norgestimate and ethinyl estradiol in treating moderate acne vulgaris. J.Am.Acad.Dermatol., 1997, 37, s. 746–754.
7. Mango, D., Ricci, S., Manna, P. et al.: Clinical and Hormonal Effects of Ethinylestradiol Combined with Gestodene and Desogestrel in Young Women with Acne Vulgaris. Contraception, 1996, 53, s. 163–170.
8. Palatsi, R., Hirvensalo, E., Liukko, P. et al.: Pituitary function and DHEAS in male acne and DHEAS, prolactin, and cortisol before and after oral contraceptive treatment in female acne. Acta Derm.Venereol., 1986, 66, s. 225–230
9. Redmond, G.P., Olson, W.H. et al.: Norgestimate and ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: A randomized, placebo – controlled trial. Obstet.Gynecol., 1997, 89, s. 615–622.
10. Rulcová, J.: Akné – terapeutické možnosti. Trendy v medicíně, 3, 2001, č. 3, s. 3–10.
11. Seaman, H.E., Vries, C.S., Farmer, R.D.: The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Hum.Reprod., 18, 2003, 3, s. 522–526.
12. Shaw, J.C.: Low-dose adjunctive spironolactone in the treatment of acne in women: a retrospective analysis of 85 consecutively treated patients. J.Am.Acad.Dermatol., 43, 2000, 3, s. 498–502.
13. Spritzer, P.M.: Mechanisms of action of antiandrogens. Gynaec.Forum, 6, 2001, 3, s. 9–11.
14. Thiboutot, D., Archer, D.F. et al.: A randomized, controlled trial of a low-dose contraceptive containing 20 µg of ethinyl estradiol and 100 of µg levonorgestrel for acne treatment. Fertility Sterility, 76, 2001, 76, s. 461–468.
15. Thorneycroft, I.H., Stanczyk, F.Z. et al.: Effect of Low-dose oral contraceptives on androgenic markers and acne. Contraception, 1999, 60, s. 255–262.
16. van Vloten, W.A., van Haselen, C.W., van Zuuren, E.J., Gerlinger, C., Heithecker, R.: The effect of 2 combined oral Contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis, 69, 2002, 69, 4, s. 2–15.
17. Vartinainen, M., de Gezelle, H., Broekmeulen, C.J.H.: Comparison of the effect on acne with a combiphasic desogestrel-containing oral contraceptive and preparation containing cyproterone acetate. Eur.J.Contracept.Reprod.Health Care, 2001, 6, s. 46–53.
18. Vasilakis-Scaramozza, C., Jick, H.: Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet, 2001, 358, 1427–29.
19. Vitale, F., Ruggieri, P.: LHRH analogues and PCO disease: validity of the use of enantone depot in the treatment of the diease. Acta Eur.Fertil., 23, 1992, 6, s. 293–295.



Přiložené soubory
Design and code by webmaster